Suplementacja L-karnityną u pacjentów z padaczką

Wprowadzenie

Karnityna (kwas β-hydroksy-γ-N-trimetylo aminomasłowy) należy do naturalnie występujących hydrofilowych pochodnych aminokwasów, dostarczanych do organizmu ludzkiego wraz z pokarmem, jak również na drodze endogennej syntezy, głównie w postaci aktywnej L-karnityny. W przypadku normalnej, zrównoważonej diety około 75% dobowego zapotrzebowania organizmu ludzkiego na L-karnitynę (20-100 mg/dobę) pochodzi ze spożywanego pokarmu, a pozostałe 25% (15-20 mg/dobę) syntetyzuje się de novo w wątrobie i nerkach z aminokwasów lizyny i metioniny. Szlak endogennej syntezy L-karnityny kontrolowany jest nie tylko przez dostępność substratów, lecz także regulowany przez liczne kofaktory jak kwas askorbinowy, pirydoksyna, niacyna oraz żelazo.

Procesy β-oksydacji kwasów tłuszczowych zachodzące w mitochondriach stanowią zasadnicze źródło energii dla komórek mięśnia sercowego, komórek mięśni szkieletowych podczas przedłużającego się wysiłku fizycznego oraz dla większości tkanek w stanach głodzenia, pozwalając tym samym na oszczędzanie glukozy jako zasadniczego źródła energii dla mózgu. L-karnityna odgrywa szczególnie istotną rolę w β-oksydacji długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Zestryfikowane długołańcuchowe kwasy tłuszczowe są transportowane z cytozolu do wnętrza mitochondrium dzięki zespołowi błon mitochondrialnych przy współudziale L-karnityny oraz kompleksu trzech enzymów: transferazy karnityno-palmitynowej typu 1 (CPT1) i typu 2 (CPT2) oraz translokazy karnityno-acylokarnitynowej (CACT). Dodatkowo L-karnityna jest zasadniczym regulatorem stosunku acetylokoenzymu A do wolnego koenzymu A w mitochondrium [4] oraz procesów usuwania toksycznych metabolitów przemian średnio- i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych z macierzy mitochondrium [3]. L-karnityna wykazuje również działanie stabilizujące błony komórkowe oraz antyapoptotyczne, oddziałując na syntezę ceramidów, aktywność kompleksu Bcl-2 oraz kaspaz 3, 7 i 8.

Niedobór L-karnityny definiowany jest jako stężenie wolnej L-karnityny w osoczu, nieprzekraczające 40 μmol/l i/lub stosunek związanej L-karnityny do wolnej L-karnityny przewyższający wartość 0,4 [7]. Wśród objawów klinicznych niedoboru L-karnityny dominuje osłabienie siły i napięcia mięśniowego ze współistniejącymi cechami hipoglikemii, a w przypadku pierwotnych niedoborów L-karnityny również cechami kardiomiopatii [8]. Pierwotne niedobory L-karnityny (postać systemowa i miopatyczna) należą do bardzo rzadkich chorób metabolicznych (częstość występowania 1 : 20 000–1 : 120 000) związanych z mutacjami w genie SLC22A5 (postać systemowa) lub w innych dotychczas niezidentyfikowanych genach warunkujących właściwy transport L-karnityny z krwi przez błony komórkowe do wnętrza komórki (postać miopatyczna). Przyczyny wtórnych niedoborów L-karnityny są powszechne i należą do nich m.in.: nieprawidłowo zbilansowana dieta, niedożywienie, zaburzenia wchłaniania, transportu i wydalania z moczem L-karnityny, choroby wątroby i nerek, wrodzone zaburzenia metaboliczne, znaczny wysiłek fizyczny czy też stosowanie określonych leków zaburzających metabolizm L-karnityny. Kwas walproinowy jako jeden z szeroko stosowanych leków przeciwpadaczkowych zaburza przemiany L-karnityny na etapie jej endogennej syntezy, metabolizmu mitochondrialnego oraz wydalania nerkowego, indukując rozwój hiperamonemii oraz hepatotoksyczności. W dotychczas prowadzonych badaniach wykazywano bezpośrednie korzyści z profilaktycznego zastosowania suplementacji L-karnityną u pacjentów przewlekle leczonych preparatami kwasu walproinowego, w tym również niewykazujących klinicznie jawnego niedoboru L-karnityny, przy zastosowaniu wysokich dawek L-karnityny (100 mg/kg m.c./dobę) [11-13].

Do celów pilotażowego badania MetaboLiCar należało przeprowadzenie oceny dynamiki zmian parametrów metabolicznych związanych z hepatotoksycznością u pacjentów pediatrycznych z rozpoznaną padaczką, przewlekle stosujących monoterapię preparatami kwasu walproinowego, niewykazujących cech klinicznie jawnego niedoboru L-karnityny po zastosowaniu doustnej suplementacji preparatem L-karnityny w stałej niskiej profilaktycznej dawce 300 mg/dobę.

Materiały i metody

Przeprowadzone badanie miało charakter jednoośrodkowego badania prospektywnego, interwencyjno-obserwacyjnego, otwartego. Protokół badania został zatwierdzony przez Niezależną Komisję Bioetyczną ds. Badań Naukowych przy Gdańskim Uniwersytecie Medycznym. Wszyscy opiekunowie pacjentów nieletnich oraz pacjenci powyżej 16 roku życia wyrazili świadomą pisemną zgodę na udział w badaniu zgodnie z zapisami Deklaracji Helsińskiej.

Do badania kwalifikowano pacjentów pediatrycznych w wieku 6-18 lat, niezależnie od płci, z każdym typem napadów padaczkowych klasyfikowanych według rekomendacji Międzynarodowej Ligii Przeciwpadaczkowej (2017), będących wskazaniem do leczenia preparatami kwasu walproinowego, u których monoterapia kwasem walproinowym była prowadzona przez przynajmniej 6 miesięcy przed kwalifikacją do projektu w odpowiedniej dawce przy pełnej współpracy pacjenta (compliance).

Dodatkowo u pacjentów kwalifikowanych do badania zbierano dane kliniczne dotyczące kontroli napadów padaczkowych oraz zgłaszanych ewentualnych działań niepożądanych stosowanego leczenia przeciwpadaczkowego, dane dotyczące występowania objawów klinicznych niedoboru L-karnityny (kardiomiopatia, osłabienie siły mięśniowej, epizody ostrej hipoglikemii itp.) lub ewentualnych zaburzeń funkcji wątroby (bóle brzucha, wzdęcia, nudności, brak łaknienia, świąd itp.). Niezadowalająca kontrola napadów padaczkowych, występowanie objawów klinicznych niedoboru L-karnityny lub objawów niepożądanych leczenia przeciwpadaczkowego mogących imitować cechy niedoboru L-karnityny stanowiły kryteria wykluczające z udziału w badaniu.

Działanie interwencyjne w badanej grupie polegało na zastosowaniu suplementacji preparatem L-karnityny w dawce 300 mg/dobę niezależnie od poziomu oznaczeń L-karnityny w surowicy krwi. Wybór preparatu do suplementacji był podyktowany pozytywnym zaopiniowaniem jego składu przez Zakład Chemii Fizycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Powyższą suplementację stosowano w grupie badanych pacjentów przez okres 2 miesięcy. Przed włączeniem podaży L-karnityny oraz po 2 miesiącach stosowania suplementacji oprócz oznaczeń poziomu wolnej L-karnityny w surowicy dokonywano oceny następujących parametrów biochemicznych: aktywności transaminaz alaninowej (AlAT) oraz asparaginianowej (AspAT), stężenia homocysteiny, poziomu amoniaku oraz kwasu walproinowego. Dodatkowo prowadzono obserwację dynamiki zmian parametrów antropometrycznych (masa ciała, obwód talii, obwód bioder).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 20 pacjentów pediatrycznych (12 chłopców – 60% oraz 8 dziewcząt – 40%) w średnim wieku 12,58 ± 3,48 lat. Wszyscy pacjenci w momencie włączenia do badania nie wykazywali istotnych odchyleń w rozwoju fizycznym oraz psychospołecznym, jak również istotnych zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów lub stosowaniu prawidłowo zbilansowanej diety dostosowanej do wieku dziecka. Zgodnie z najnowszymi wytycznymi ILAE padaczkę z napadami o uogólnionym początku zidentyfikowano u 10 chorych (50% przypadków), z napadami o ogniskowym początku – u 7 pacjentów (35%), z napadami o nieznanym początku – u 3 dzieci (15%). U żadnego z pacjentów zakwalifikowanych do badania nie wykazano objawów klinicznych sugerujących potencjalne niedobory L-karnityny lub zaburzenia funkcji wątroby. Asymptomatyczny niedobór L-karnityny w grupie badanej przed włączeniem jej suplementacji stwierdzono u 9 pacjentów (45% wszystkich przypadków, najniższy poziom wolnej L-karnityny 25,8 μmol/l), ze współtowarzyszącymi cechami hiperamonemii u 1 pacjenta (5% badanej populacji, poziom amoniaku 158-160 μmol/l w 2 niezależnych próbkach kontrolnych przy normie laboratoryjnej 18-72 μmol/l).

Po zastosowaniu 2-miesięcznej doustnej suplementacji preparatem L-karnityny w stałej niskiej dawce profilaktycznej 300 mg/dobę uzyskano wyrównanie uprzednio stwierdzanych niedoborów L-karnityny u 88,9% pacjentów (8 z 9 chorych), przy jednoczesnym wzroście średnich poziomów wolnej L-karnityny w osoczu w całej badanej grupie, choć bez osiągnięcia istotności statystycznej. Jednocześnie obserwowano istotne statystycznie obniżenie poziomu amoniaku w osoczu wśród analizowanych pacjentów (p = 0,004), z pełną normalizacją tego parametru u wszystkich chorych. Dodatkowo stwierdzono nieistotną statystycznie, ale korzystną klinicznie dynamikę zmian pozostałych parametrów metabolicznych ocenianych w badaniu: obniżenie stężenia homocysteiny oraz zmniejszenie aktywności transaminaz wątrobowych przy stabilnych poziomach kwasu walproinowego w surowicy. Wszyscy pacjenci poddani interwencji terapeutycznej wykazywali dobrą tolerancję stosowanej suplementacji – nie odnotowano żadnych objawów niepożądanych typowych dla podaży L-karnityny jak pogorszenie kontroli napadów padaczkowych, wymioty, nudności, biegunka, bóle brzucha, objawy miasteniczne, nieprzyjemny zapach ciała.

Dyskusja

Podsumowując wyniki przeprowadzonego badania pilotażowego MetaboLiCar, należy zwrócić uwagę na znaczący odsetek pacjentów pediatrycznych z rozpoznaną padaczką, leczonych przewlekle preparatami kwasu walproinowego, bez zaburzeń odżywiania, u których wykazano asymptomatyczny niedobór L-karnityny – 45% badanych chorych. Powyższa obserwacja pokrywa się z dotychczas raportowanymi częstościami występowania wtórnych asymptomatycznych niedoborów L-karnityny u pacjentów pediatrycznych i internistycznych podczas przewlekłej terapii preparatami kwasu walproinowego – 4-76% [12]. Niedobór L-karnityny indukowany powyższą terapią stanowi istotny czynnik ryzyka dalszego rozwoju asymptomatycznej hiperamonemii (nawet do 33,6% pacjentów), całkowicie odwracalnej po zastosowaniu suplementacji L-karnityną [12]. W prezentowanym badaniu asymptomatyczną hiperamonemię współistniejącą z wtórnym niedoborem L-karnityny obserwowano jedynie u 1 pacjenta (5% badanej populacji), ale z poziomami amoniaku 2-krotnie przekraczającymi granice normy i stanowiącymi istotne zagrożenie dla rozwoju pełnoobjawowej encefalopatii. Dwumiesięczna suplementacja niewielkimi dawkami profilaktycznymi L-karnityny umożliwiła normalizację wszystkich parametrów u pacjenta. Profilaktyczne dawki L-karnityny zastosowane w omawianym badaniu spowodowały normalizację poziomów wolnej L-karnityny u praktycznie 89% pacjentów, u których wyjściowo stwierdzano jej niedobory, istotnie statystyczne obniżenie poziomu amoniaku w osoczu, z pełną normalizacją tego parametru u wszystkich chorych i współtowarzyszącym korzystnym klinicznie zmniejszeniem aktywności transaminaz wątrobowych w surowicy.

Konsensus wydany przez Pediatric Neurology Advisory Committee sugeruje suplementację L-karnityną u dzieci z rozpoznaną padaczką i leczonych preparatami kwasu walproinowego, głównie w przypadku występowania objawów sugerujących jej niedobory, objawowej hiperamonemii, zidentyfikowanych u pacjenta wielu czynników ryzyka rozwoju hepatotoksyczności stosowanego leczenia przeciwpadaczkowego, jak również w sytuacji utrzymywania się hipokarnitynemii w systematycznie wykonywanych badaniach kontrolnych. W powyższych przypadkach zalecana jest suplementacja L-karnityny w wysokich dawkach do 50-100 mg/kg m.c./dobę. Wyniki prezentowanego projektu MetaboLiCar, jak również wielu innych badań, wskazują na konieczność bardziej aktywnego poszukiwania asymptomatycznych niedoborów L-karnityny w populacji pediatrycznej podczas przewlekłej terapii preparatami kwasu walproinowego, ze względu na identyfikowany znaczny odsetek pacjentów (nawet do 76% populacji) z powyższym deficytem. Na podstawie dynamiki zmian parametrów metabolicznych w grupie badanej wydaje się również, że suplementacja profilaktycznymi dawkami L-karnityny (300 mg/dobę) u pediatrycznych pacjentów przewlekle leczonych preparatami kwasu walproinowego może skutecznie zapobiegać rozwojowi wtórnych niedoborów L-karnityny, jak również skutecznie odwracać niedobory L-karnityny przebiegające asymptomatycznie. Jednocześnie profilaktyczne zastosowanie L-karnityny może skutecznie odwracać niekorzystną dynamikę zmian parametrów związanych z rozwojem hepatotoksyczności stosowanego leczenia przeciwpadaczkowego kwasem walproinowym (stężenie amoniaku, aktywność transaminaz).

Wśród ograniczeń przeprowadzonej interwencji terapeutycznej należy wskazać niewielką liczbę pacjentów poddanych suplementacji L-karnityną, będącą wynikiem zaostrzonych kryteriów kwalifikacji pacjentów – to pacjenci z rozpoznaną padaczką na przewlekłej, wyłącznej monoterapii preparatami kwasu walproinowego, bez istotnych zaburzeń odżywiania i współistniejących schorzeń neurologicznych mogących zaburzać ocenę analizowanych parametrów metabolicznych, u pacjentów tych nie wykazano klinicznych objawów niedoboru L-karnityny ani objawów niepożądanych prowadzonego leczenia przeciwpadaczkowego, mogących imitować cechy niedoboru L-karnityny. Jednocześnie krótki czas trwania interwencji terapeutycznej (2 miesiące suplementacji preparatem L-karnityny) mógł uwarunkować możliwość stwierdzenia jedynie klinicznie korzystnych trendów w dynamice zmian ocenianych parametrów metabolicznych, bez wykazania ich istotności statystycznej.

Podsumowując, suplementacja niewielkimi profilaktycznymi dawkami L-karnityny u dzieci z rozpoznaną padaczką, przewlekle pozostających na monoterapii preparatami kwasu walproinowego pozostaje skuteczna w redukcji częstości występowania asymptomatycznego wtórnego niedoboru L-karnityny, jak również w normalizacji poziomów amoniaku oraz aktywności transaminaz, chroniąc przed rozwojem potencjalnej hepatotoksyczności leczenia przeciwpadaczkowego. Konieczne jest dalsze prowadzenie badań dotyczących długotrwałej efektywności oraz bezpieczeństwa powyższego postępowania profilaktycznego, jak również nad wysokością dawki L-karnityny, która powinna być stosowana w suplementacji.

Źródło:

Pawłowicz M., Mazurkiewicz-Bełdzińska M.: Profilaktyczna suplementacja L-karnityną u pacjentów z padaczką podczas monoterapii kwasem walproinowym – badanie pilotażowe MetaboLiCar. Neurol Prakt 2017; 6: 68-73.

Neurologia Praktyczna

Neurologia Praktyczna