Pediatryczne stwardnienie rozsiane (PSM)

Stanowi 3-5% SM rozpoznawanego u dorosłych. Szczególne zainteresowanie schorzeniem w tej grupie wiekowej obserwuje się dopiero od kilkunastu lat, podkreślając odrębności kliniczne i trudności diagnostyczne oraz zmieniające się kryteria rozpoznania i ograniczone, ale rosnące możliwości terapeutyczne. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group (IPMSSG; Międzynarodowa Grupa Badań nad Stwardnieniem Rozsianym u Dzieci) składająca się z ekspertów – neurologów dziecięcych i neurologów zajmujących się SM u dorosłych – zaproponowała w 2007 i 2013 r. definicje wielu pojęć dotyczących obrazu klinicznego i przebiegu procesów zapalno-demielinizacyjnych w wieku rozwojowym. Za największe wyzwanie uznano potrzebę rozróżnienia tzw. przejściowych zespołów demielinizacyjnych od trwającego całe życie SM. Zaproponowano także, zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), stosowanie terminologii „pediatryczne” (tj. dziecięce) SM (PSM) zarówno w odniesieniu do dzieci < 10. roku życia, jak i w przypadku postaci młodzieńczych SM (czyli u chorych pomiędzy 10. a 18. rokiem życia). Od 3% do 10% chorych na SM doświadcza jego pierwszych objawów w wieku rozwojowym przed ukończeniem 18. roku życia, a 1% przed ukończeniem 10. roku życia. Dziecięca postać SM jest jednak zbyt rzadko rozpoznawana i stąd dokładna epidemiologia tego zjawiska jest nieznana.

W dostępnych i opublikowanych badaniach oceniono częstość SM u dzieci na 0,18-0,51/100 000 we wszystkich grupach etnicznych. W badaniach niemieckich przeprowadzonych w latach 2009-2011 częstość występowania PSM oceniono na 0,64/100 000/rok, w grupie poniżej 10. roku życia na 0,09/100 000, a w grupie 14-15-latków określono ją na 2,64/100 000.

W związku z obserwowanym zjawiskiem zróżnicowanego rozpowszechnienia SM w zależności od strefy klimatycznej zauważono także, że w przypadku migracji dzieci z krajów o małym rozpowszechnieniu SM do krajów o wyższym wskaźniku występowania tego zespołu chorobowego notuje się większe ryzyko zachorowania na SM w nowym miejscu zamieszkania.

Zróżnicowanie częstości występowania PSM w zależności od płci zmienia się z wiekiem, ale częściej jednak SM występuje u dziewcząt. U dzieci poniżej 6. roku życia SM częściej jest rozpoznawane u chłopców (stosunek 0,8 : 1), zaś w przedziale wiekowym od 6. do 10. roku życia ten stosunek oceniany jest na 1,6 : 1, natomiast > 10. roku życia na 1,8 : 1. W grupie wiekowej poniżej 12. roku życia 70% chorych to dziewczęta, a powyżej 12. roku życia ten odsetek wynosi 75%. Wśród potencjalnych czynników ryzyka odpowiedzialnych za zjawisko częstszego występowania SM u dziewcząt i młodych kobiet wymienia się wpływ hormonów płciowych i innych czynników neuroendokrynnych, które mogą modulować odpowiedź immunologiczną, oraz częstsze występowanie chorób autoimmunologicznych wśród kobiet. Coraz częściej objawy SM rozpoznaje się u dziewcząt niż u chłopców oraz zauważa się późniejsze pojawianie się objawów SM w grupie dzieci i młodzieży. Wywiad rodzinny w kierunku SM jest potwierdzany u 20% chorych dzieci.

Czynniki ryzyka pediatrycznego stwardnienia rozsianego

W doniesieniach na temat czynników przyczynowych powstania i rozwoju PSM zawsze podkreśla się interakcje czynników genetycznych ze środowiskowymi, tj. zewnętrznymi. Czynniki genetyczne i zróżnicowane etnicznie są modyfikowane przez wpływ także różnorodnych czynników środowiskowych. Badania genetyczne dotyczące układu HLA pokazują wzrost występowania SM u pacjentów z haplotypem HLA-DR2 (DR1501). Badania takie w przypadku PSM nie są często przeprowadzane i publikowane.

Badania epidemiologiczne wyraźnie wskazują na zjawisko wpływu czynników środowiskowych z miejsca zamieszkania w okresie dzieciństwa, zwłaszcza do 15. roku życia dziecka. Wśród czynników ryzyka SM wymienia się ekspozycje na infekcje i wpływ witaminy D oraz bierne palenie papierosów, które nawet 2-krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia PSM wśród dzieci palących rodziców. Spośród czynników środowiskowych największe znaczenie mają infekcje wirusowe, a szczególnie zakażenie wirusem Epsteina-Barr (Epsteina-Barr virus – EBV). Zakażenie EBV u dzieci wiąże się z 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia u nich SM po przebyciu już jednego incydentu demielinizacyjnego. W badaniach amerykańskich (US Pediatric Multiple Sclerosis Network) potwierdzono związek infekcji EBV ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia SM i obecnością HLA-DRB1*1501/1503 oraz zmniejszone ryzyko (nawet do 70%) wystąpienia SM w przypadku zakażenia CMV u osób DRB1*15-pozytywnych.

Rola witaminy D

Z powodu specyficznego rozmieszczenia ryzyka występowania SM zwrócono także uwagę na ekspozycję chorych na promieniowanie ultrafioletowe oraz stężenie witaminy D. Wysokie jej stężenie (jest ona syntetyzowana w skórze pod wpływem promieniowania ultrafioletowego) jest związane z niskim ryzykiem wystąpienia SM. Wcześniej takie obserwacje były wykonane na zwierzętach, u których uznano wpływ tej witaminy na procesy immunopatologiczne. Dalsze badania potwierdziły także jej znaczenie w rozwoju tego zespołu chorobowego u ludzi. Rola witaminy D w rozwoju PSM została udowodniona w badaniach kanadyjskich, w których zaobserwowano, że aż u 68% dzieci z SM występuje obniżony (niższy niż 75 nmol/l) poziom 25(OH)D₃, a ryzyko wystąpienia SM zmniejsza się ze wzrostem poziomu witaminy D₃. Odrębności dziecięcego SM w porównaniu z postacią dorosłych SM poszukuje się w zmianach patologicznych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Badania takie są nieliczne i raczej dotyczą pojedynczych przypadków opisów zmian typu tumefactive demyelinating lesions (zmiany demielinizacyjne imitujące guza mózgu), w których podkreśla się istnienie zmian o typie akumulacji limfocytów i makrofagów w okolicach okołonaczyniowych, z rzadkimi komórkami typu B oraz zmian demielinizacyjnych przy braku cech uszkodzenia aksonalnego. Fizjologiczne, zależne od wieku zmiany w układzie immunologicznym mogą stanowić ochronę przed rozwojem SM. Ich naruszenie pod wpływem czynników genetyczno-środowiskowych może skutkować rozwojem SM.

Obraz kliniczny stwardnienia rozsianego i innych procesów demielinizacyjnych w wieku rozwojowym

Średni wiek pojawienia się objawów SM u dzieci w badaniach opisujących serie przypadków to 8-14. rok życia. U zdecydowanej większości (96%) chorych występuje postać rzutowo-remisyjna SM (relapsing-remitting multiple sclerosis – RRMS), a tylko u 3-7% można rozpoznać postać pierwotnie postępującą (primary progressive multiple sclerosis – PPMS). W grupie młodzieńczej (> 12. roku życia) objawy zwykle mają charakter dyskretnych deficytów neurologicznych przypominających klinicznie izolowany zespół (clinically isolated syndrome – CIS) typowy dla „dorosłego” SM. Najczęściej występują dysfunkcje ruchowe lub czuciowe oraz zespół móżdżkowy. W przypadku młodszych dzieci objawy kliniczne mają charakter wieloogniskowego uszkodzenia OUN z cechami encefalopatii, co może utrudnić diagnostykę różnicową z ostrym rozsianym zapaleniem mózgu i rdzenia (acute disseminated encephalomyelitis – ADEM).

Przebieg pediatrycznego stwardnienia rozsianego

Rozpoznanie SM oparte jest na obserwacji chorego i przeprowadzeniu wielu badań dodatkowych. Szczególnie istotne jest wykonanie i analiza przebiegu klinicznego choroby, badań dodatkowych, jak rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI), płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) i wzrokowych potencjałów wywołanych (visual evoked potentials – VEP), oraz diagnostyki różnicowej. Obraz kliniczny PSM jest zróżnicowany. U młodzieży > 12. roku życia zwykle występują objawy ogniskowych deficytów ruchowych, zaburzeń czucia i zespoły móżdżkowe, podobnie jak i u dorosłych. W przypadku dzieci młodszych objawy mogą mieć wieloogniskowy charakter także z cechami encefalopatii, co może utrudnić różnicowanie z ADEM. Dziecięce postaci SM aż u 96-98% chorych przebiegają w postaci zespołów rzutowo-remisyjnych U dzieci obserwuje się także większy roczny wskaźnik rzutów od 1,12 do 2,76 w porównaniu z chorymi dorosłymi (od 0,3 do 1,78). Zdecydowana większość chorych po ustąpieniu objawów rzutu nie ma żadnych deficytów. Oprócz tego ponad 3/4 chorych na PSM doświadcza kolejnego rzutu przed upływem roku. Zwiększone ryzyko częstych rzutów, zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 lat od rozpoznania SM, jest związane z większym ryzykiem rozwoju niesprawności ruchowej. U prawie 50% chorych z pediatryczną postacią SM w ciągu 20 lat od momentu jej rozpoznania pojawiają się cechy wtórnie postępującej postaci. Natomiast w postaciach SM rozpoczynających się u osób dorosłych taki obraz choroby pojawia się średnio 10 lat później. Wśród czynników ryzyka wystąpienia SM po pierwszym incydencie demielinizacyjnym wymienia się wiek dziecka > 10 lat, przebycie CIS, zapalenia nerwu wzrokowego, brak objawów encefalopatii i obecność prążków oligoklonalnych. Natomiast mniejsze ryzyko rozwoju SM dotyczy populacji dzieci < 10. roku życia, po przebyciu ADEM i izolowanego poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego. Zauważono także, że wiek > 10. roku życia oraz dodatni wywiad rodzinny w kierunku SM są czynnikami predysponującymi do wystąpienia SM u dzieci.

Zaburzenia funkcji poznawczych w stwardnieniu rozsianym u dzieci i młodzieży

W przebiegu SM dzieci i młodzieży obserwuje się szczególnie często występowanie objawów zespołu przewlekłego zmęczenia i zaburzeń funkcji poznawczych oraz zaburzenia psychiczne. Rozmiary tych zjawisk nie są poznane, w ocenie rodziców i chorych występują one z różną częstością.

Dzieci i młodzież z SM są szczególnie narażone na pojawienie się zaburzeń funkcji poznawczych, tj. zaburzeń percepcji, uwagi, pamięci, procesów myślowych, mowy i języka oraz tzw. funkcji wykonawczych. Procesy te zapewniają prawidłowy odbiór i analizę bodźców zewnętrznych oraz ich wykorzystanie w procesie planowania decyzji i ich wykonywania. Profil zaburzeń odpowiada tzw. demencji podkorowo-korowej będącej efektem uszkodzenia struktur podkorowych i zaników mózgowia, co może prowadzić do dysfunkcji kory mózgowej w wyniku braku wzajemnych połączeń korowych. Powstawanie i narastanie w przebiegu PSM zaburzeń funkcji poznawczych jest prawdopodobnie skutkiem procesów zapalno-demielinizacyjnych przebiegających w niedojrzałym mózgowiu, występowania zmian neurodegeneracyjnych i utraty prawidłowego funkcjonowania niedojrzałej sieci neuronalnej. Nie wyklucza się także wpływu czynników zewnętrznych, np. tzw. stresogennych, sposobu leczenia, niesprawności ruchowej, zmęczenia, depresji, zaburzeń snu i innych. Należy również pamiętać o szczególnie aktywnym, zarówno pod względem klinicznym, jak i zmian w badaniach MRI, procesie zapalno-demielinizacyjnym w porównaniu z populacją dorosłych z SM, a z drugiej strony większej plastyczności mózgu i lepszych możliwościach kompensacyjnych mózgowia w tym przedziale wiekowym. Ostatnie badania wykazują, że zaburzenia te w przebiegu PSM mają znaczny wpływ na obniżenie osiągnięć szkolnych i sukcesów edukacyjnych oraz na samoocenę chorych. Zaburzenia natury emocjonalnej razem z innymi współistniejącymi objawami również przyczyniają się do pogorszenia funkcji poznawczych u chorych na PSM.

Wśród zaburzeń funkcji poznawczych, najczęściej u dzieci chorych na PSM, wymienia się zaburzenia pamięci, spowolnienie psychoruchowe, zaburzenia uwagi (często jako pierwszy z objawów tych zaburzeń), upośledzenia myślenia abstrakcyjnego i funkcji wykonawczych, osłabienie funkcji wzrokowo-przestrzennych oraz zaburzenia mowy. Dysfunkcje językowe i zaburzenia mowy są szczególnie charakterystyczne dla postaci PSM, rzadko natomiast obserwowane są u osób dorosłych chorych na SM.

Depresja w pediatrycznym stwardnieniu rozsianym

Występowanie chorób afektywnych w dziecięcej postaci SM nie było do tej pory szczegółowo analizowane. W niektórych publikacjach rozmiary tego zjawiska ocenia się na 6-46% chorych na PSM. Ta rozpiętość danych może być związana z różnymi sposobami oceny stanu chorych i raczej wydaje się, że zjawisko to nie jest doszacowane, wykorzystanie tylko testów, w których chorzy sami dokonują oceny stanu zdrowia przy użyciu np. Children’s Depression Inventory, może nie dawać obiektywnych wyników. Zastosowanie ustrukturyzowanego wywiadu (np. Kiddie-SADS-Present and Lifetime Version) jest polecane w przypadku konieczności oceny częstości występowania chorób afektywnych u dzieci z SM. Skala Becka natomiast może być wykorzystana u dzieci powyżej 14. roku życia.

Leczenie stwardnienia rozsianego w wieku rozwojowym

Leczenie PSM polega zarówno na łagodzeniu skutków częstych w wieku rozwojowym rzutów, jak i zapobieganiu ich nawrotom oraz leczeniu objawowym związanym z występowaniem dodatkowych objawów w PSM. Leczenie PSM jest dla klinicystów wyzwaniem, ze względu na brak wyników badań opartych na dowodach, nie ma standardów postępowania, szczególnie w grupie dzieci poniżej 10. roku życia. Wszelkie zalecenia opierają się na wynikach badań retrospektywnych i opisach przypadków. Stosowanie dożylnych wlewów immunoglobulin (IVIG) powinno mieć miejsce w przypadku braku powodzenia leczenia metyloprednizolonem. Proponowane dawki to 2 g/kg przez 2-5 dni w zależności od indywidualnej tolerancji. Doniesienia na temat podawania IVIG u dzieci dotyczą jedynie przypadków zapalenia nerwów wzrokowych lub ADEM, nie ma doniesień na temat ich skuteczności jako leczenia pierwszego rzutu w PSM. Plazmafereza powinna być wykorzystana w przypadku ostrych, znacznie nasilonych rzutów z objawami dysfunkcji pnia mózgu, rdzenia kręgowego lub w przypadku braku powodzenia leczenia steroidami. Użycie interferonów i GA jest leczeniem pierwszoliniowym w RRMS u osób < 18. roku życia, co podkreślają eksperci europejscy, amerykańscy oraz eksperci IPMSSG. Opinie te powstały na podstawie analizy dotychczasowych doniesień. Przy stosowaniu natalizumabu istnieje ryzyko wystąpienia śmiertelnego powikłania, tj. postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (progressive multifocal leukoencephalopathy – PML) będącej wynikiem inwazji do OUN oportunistycznego wirusa JC (John Cunningham virus).

Leczenie wymaga przestrzegania ścisłych reguł kwalifikacji, kontroli przebiegu oraz kończenia w odpowiednim momencie i zmiany na innego rodzaju leczenie. dobre efekty w postaci kontroli aktywności rzutowej i ma też wpływ na opóźnienie niepełnosprawności chorych. Na podstawie obserwacji zaproponowano wprowadzenie pojęcia „braku dowodów na aktywność choroby” (no evidence of disease activity – NEDA) do standardu oceny skuteczności leczenia. Wymagana jest szczegółowa analiza, m.in. częstości występowania rzutów choroby, progresji niepełnosprawności oraz dynamiki zmian w badaniu MRI. Rokowanie długoterminowe u dzieci chorych na SM jest złe. PSM u 96% chorych ma przebieg rzutowo-remisyjny. Drugi rzut może u 60% chorych wystąpić w ciągu roku. Przerwa między pierwszym a kolejnym rzutem jest krótsza niż u dorosłych (1,6 wobec 2,0 roku). Wskaźnik rzutów jest zatem większy niż u dorosłych, ale objawy rzutu ustępują szybciej (4,3 wobec 6-8 tygodni).

Źródło:
Steinborn B.: Stwardnienie rozsiane w wieku rozwojowym. [W:] Stwardnienie rozsiane, wyd. II. J. Losy (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2019: 233-255.

Neurologia Praktyczna

Neurologia Praktyczna