Wprowadzenie

Według najczęściej stosowanej definicji postać tę rozpoznaje się po stwierdzeniu braku poprawy pomimo wdrożenia metod leczenia I linii, tj. kortykosteroidów, plazmaferezy lub dożylnych wlewów immunoglobulin (intravenous immunoglobulin – IVIG) w monoterapii lub leczeniu skojarzonym. Szacuje się, że do tej grupy zalicza się 20-33% pacjentów z CIDP. W codziennej praktyce klinicznej niezwykle istotne jest rozróżnienie prawdziwej i rzekomej lekooporności CIDP. Wśród najczęstszych przyczyn rzekomej lekooporności CIDP należy wymienić błędne rozpoznanie, niewłaściwy dobór metody leczenia I linii względem wariantu klinicznego choroby, nieodpowiednią początkową dawkę leku I linii lub niewłaściwy schemat leczenia podtrzymującego (pomimo właściwego doboru metody leczenia). Z kolei pacjenci z rzeczywistym agresywnym przebiegiem CIDP, którzy nie odpowiadają na prawidłowo dobrane metody leczenia I linii, zazwyczaj wymagają wczesnego wdrożenia skojarzonej farmakoterapii z uwzględnieniem immunosupresji, przeciwciał monoklonalnych, inhibitora proteasomów lub zastosowania autologicznego przeszczepu macierzystych komórek krwiotwórczych.

Błędne rozpoznanie CIDP

Ustalenie rozpoznania CIDP powoduje określone implikacje terapeutyczne. Część powszechnie uznanych metod leczenia – głównie steroidoterapia i immunosupresja – wiąże się z dużym odsetkiem potencjalnych działań niepożądanych, a przedziały czasowe ich zastosowania są często ograniczone. W przypadku niewłaściwego rozpoznania próby eskalacji leczenia zazwyczaj nie przynoszą pożądanego efektu terapeutycznego, a znacząco zwiększają ryzyko możliwych powikłań. Rozpoznanie CIDP najczęściej ustala się na podstawie kryteriów PNS/EFNS z 2010 r., które uwzględniają obraz kliniczny (zarówno wariant typowy, jak i postacie atypowe), a także wyniki badań elektrofizjologicznych i laboratoryjnych. Jednak w codziennej praktyce blisko 50% pacjentów ze wstępnym rozpoznaniem CIDP ma w rzeczywistości inne rozpoznanie, a w przypadku chorych uczestniczących w próbach klinicznych odsetek ten sięga 18%. Wśród osób z alternatywnym rozpoznaniem najczęściej rozpoznawano polineuropatię cukrzycową, stwardnienie boczne zanikowe, fibromialgię, polineuropatię cienkich włókien (odpowiednio po 11% pacjentów), polineuropatię uwarunkowaną genetycznie, wieloogniskową neuropatię ruchową, polineuropatię o złożonej etiologii (odpowiednio po 7,5% pacjentów), poradiacyjne uszkodzenie splotów nerwowych, powikłania nadużywania alkoholu, polineuropatię z obecnością przeciwciał anty-MAG (myelin-associated glycoprotein), wtrętowe zapalenie mięśni, rdzeniowy zanik mięśni, stwardnienie rozsiane, sarkoidozę, zespół sztywnego człowieka oraz zaburzenia psychogenne (odpowiednio po 3,7% pacjentów). W grupie osób z błędnym rozpoznaniem tylko 44% pacjentów spełniało kliniczne kryteria rozpoznania CIDP na podstawie wytycznych PNS/EFNS, przy czym w każdym przypadku stwierdzano atypowy wariant choroby (ruchowy, czuciowy lub dystalną symetryczną demielinizację nerwów obwodowych). Kryteria elektrofizjologiczne PNS/EFNS spełniało 100% osób z potwierdzonym rozpoznaniem CIDP i jedynie 14,8% pacjentów z alternatywnym rozpoznaniem. Wśród osób z ostatecznym rozpoznaniem innym niż CIDP najczęstszym wzorcem uszkodzenia było, zależne od długości, aksonalne uszkodzenie nerwów obwodowych z miernie wyrażonymi cechami demielinizacji, a wśród 4 pacjentów z uszkodzeniem ograniczonym wyłącznie do włókien ruchowych ostatecznie rozpoznano chorobę neuronu ruchowego. W porównaniu z pacjentami z alternatywnym rozpoznaniem chorzy z potwierdzonym rozpoznaniem CIDP istotnie statystycznie częściej byli diagnozowani w wyspecjalizowanych ośrodkach klinicznych, istotnie statystycznie częściej stwierdzano u nich wyższy średni poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym (156,3 mg% względem 61,4 mg%), rozszczepienie białkowo-komórkowe (90,3% względem 50%), wzmocnienie kontrastowe lub przerost korzeni nerwowych w badaniu MRI (75% względem 10,5%) oraz zmiany demielinizacyjne w biopsji nerwów łydkowych (50% względem 0%). Pozytywną odpowiedź na leczenie I linii (kortykosteroidy i/lub IVIG), traktowaną jako poprawę siły mięśniowej lub zmniejszenie zaburzeń czucia, istotnie statystycznie częściej stwierdzano także w grupie chorych z potwierdzonym rozpoznaniem CIDP.

Bazując jedynie na subiektywnej ocenie własnej pacjentów, poprawę kliniczną odnotowano u podobnego odsetka badanych z obu grup (89% osób z CIDP względem 85% z rozpoznaniem alternatywnym). Z kolei w przypadku uwzględnienia tylko definitywnej poprawy klinicznej odsetek pacjentów z rozpoznaniem innym niż CIDP, oceniających pozytywnie efekt farmakoterapii zmniejszył się do 66%. Wśród 4 pacjentów z rozpoznaniem innym niż CIDP, u których odnotowano definitywną poprawę kliniczną po zastosowanym leczeniu, ostatecznie rozpoznano stwardnienie rozsiane, wieloogniskową neuropatię ruchową, sarkoidozę i zespół sztywnego człowieka. Konkludując, najczęstszymi przyczynami błędnego rozpoznania CIDP są: przykładanie zbyt dużej wagi do korzystnego efektu terapeutycznego immunoterapii na podstawie subiektywnej oceny własnej pacjentów, błędna interpretacja wyników badań elektrofizjologicznych oraz przecenianie roli rozszczepienia białkowo-komórkowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jako parametru przesądzającego o rozpoznaniu tej jednostki chorobowej.

Dobór metody leczenia względem wariantu klinicznego CIDP

Po potwierdzeniu rozpoznania CIDP należy stwierdzić, czy nie mamy do czynienia z wariantem atypowym tej jednostki chorobowej. Niezwykle pomocna jest w tym zakresie wnikliwa analiza obrazu klinicznego oraz wyników badań neurofizjologicznych. Połowa pacjentów z CIDP ma odmienny od klasycznego przebiegu choroby, co często skutkuje koniecznością zastosowania odpowiedniej metody leczenia. W przypadku wariantu ruchowego CIDP (ok. 4% pacjentów) zazwyczaj stwierdza się dominujące deficyty ruchowe, często asymetryczne, bez klinicznie uchwytnych zaburzeń czucia. W badaniu elektroneurograficznym (ENG), poza dominującym uszkodzeniem włókien ruchowych, obserwuje się częściowe bloki przewodzenia oraz niewielkie zajęcie włókien czuciowych. W przypadku ruchowego wariantu CIDP można spotkać się z pogorszeniem stanu klinicznego po podaniu kortykosteroidów. Z tego powodu część badaczy traktuje tę postać CIDP jako spektrum wieloogniskowej neuropatii ruchowej (multifocal motor neuropathy – MMN) i zaleca rozpoczęcie leczenia od dożylnych wlewów immunoglobulin. W przypadku nabytej wieloogniskowej czuciowo-ruchowej polineuropatii demielinizacyjnej (multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy – MADSAM), często określanej mianem zespołu Lewisa-Sumnera, spotyka się obraz kliniczny i elektrofizjologiczny odpowiadający mnogiej mononeuropatii. Wariant ten występuje u 6-15% pacjentów, a kończyny górne są zazwyczaj zajęte przez proces chorobowy wcześniej niż kończyny dolne. W zakresie tej postaci CIDP opisywano zróżnicowaną odpowiedź na kortykosteroidy, włącznie z możliwością nasilenia deficytów neurologicznych. Stwierdzano korzystniejszą odpowiedź na kortykosteroidy niż IVIG przy dominującym zajęciu kończyn górnych (74% względem 52%). Z kolei w przypadku przewagi objawów z kończyn dolnych poprawę kliniczną częściej odnotowano po zastosowaniu IVIG w porównaniu z kortykosteroidami (80% względem 25%). W dystalnej nabytej symetrycznej polineuropatii demielinizacyjnej (distal acquired demyelinating symmetric neuropathy – DADS) w obrazie klinicznym stwierdza się dystalne zaburzenia czucia kończyn z towarzyszącą ataksją i drżeniem. Ten rodzaj neuropatii jest traktowany jako wariant CIDP jedynie przy nieobecności w surowicy białka monoklonalnego klasy IgM i przeciwciał anty-MAG. Odpowiedź na leki I linii jest często niesatysfakcjonująca, zaleca się wczesne wdrożenie leków immunosupresyjnych lub rytuksymabu. Część autorów wyodrębnia nabytą wieloogniskową aksonopatię ruchową (multifocal acquired motor axonopathy – MAMA) jako wariant CIDP. W tym przypadku najlepszy efekt terapeutyczny obserwuje się po wlewach IVIG. Ze względu na dominujący w badaniu ENG aksonalny wzorzec uszkodzenia włókien ruchowych ten rodzaj schorzenia może być traktowany jako spektrum MMN i wymaga różnicowania z objawami uszkodzenia dolnego neuronu ruchowego w przebiegu stwardnienia bocznego zanikowego. Pewną odrębnością charakteryzuje się ogniskowa postać CIDP manifestująca się zazwyczaj deficytami ruchowymi, często ze współistniejącymi zaburzeniami czucia w zakresie jednej lub obu kończyn górnych. Leczeniem z wyboru jest wlew IVIG, gdyż kortykosteroidy mogą nasilać objawy, zwłaszcza w przypadku zajęcia jedynie włókien ruchowych. Poza przytoczonymi powyżej wariantami CIDP w piśmiennictwie dostępne są także opisy uszkodzenia włókien ruchowych jednego nerwu (pośrodkowego, łokciowego lub strzałkowego) z częściowym blokiem przewodzenia, poza fizjologicznymi miejscami cieśni, które ustępowały po podaniu IVIG. W przypadku postaci czuciowych CIDP (5-15% pacjentów) w obrazie klinicznym dominują zaburzenia ze strony włókien czuciowych. Ten wariant obejmuje niezwykle trudną do rozpoznania przewlekłą zapalną czuciową poliradikuloneuropatię (chronic immune sensory polyradiculopathy – CISP), gdzie nieprawidłowości są stwierdzane w badaniu somatosensorycznych potencjałów wywołanych, a rutynowe badanie ENG zazwyczaj nie ujawnia odchyleń. Postacie czuciowe CIDP zwykle dobrze odpowiadają na stosowane leczenie, choć opisywano dwa przypadki pacjentów z nasileniem objawów po plazmaferezie oraz jeden pogorszenia po kortykotesteroidoterapii z następczą poprawą po wlewie IVIG. Zróżnicowana odpowiedź terapeutyczna, w zależności od wariantu CIDP, znalazła swoje odzwierciedlenie w zaleceniach EFNS/PNS z 2010 r., które zhierarchizowały poziomy rekomendacji leków I linii w CIDP, przyznając IVIG poziom rekomendacji A, obniżając poziom rekomendacji kortykosteroidów do C w przypadku leczenia postaci ruchowych lub czuciowych CIDP oraz przyznając plazmaferezie poziom rekomendacji A w przypadku nieskuteczności dwóch wyżej wymienionych form leczenia. Plazmafereza okazuje się również skuteczną opcją terapeutyczną w przypadku rzutowego przebiegu CIDP. W ostatnim czasie sporo uwagi poświęca się przypadkom CIDP wynikającym z uszkodzenia okolicy węzła Ranviera i okolicy przywęzłowej. Ten wariant CIDP częściej spotyka się u starszych pacjentów, w obrazie klinicznym dominują deficyty ruchowe, a w badaniu ENG wczesne uszkodzenie aksonalne z możliwym blokiem przewodzenia. Dodatkowo w tej postaci CIDP stwierdza się kliniczne i radiologiczne wykładniki współistniejącego uszkodzenia OUN, a odpowiedź na metody leczenia I linii (w tym IVIG) jest często niezadowalająca. W tej grupie pacjentów leczeniem z wyboru może być rytuksymab. Wśród wariantów CIDP warto wspomnieć o postaciach o ostrym lub podostrym początku (2-16% ogółu pacjentów), w przypadku których deficyty neurologiczne narastają w czasie odpowiednio do 4 tygodni lub od 4 do 8 tygodni. Nasilenie symptomów w czasie krótszym niż 8 tygodni powoduje, że często pierwotnie rozpoznaje się ostrą zapalną poliradikuloneuropatię demielinizacyjną. CIDP o ostrym/podostrym początku należy podejrzewać, jeżeli pogorszenie stanu klinicznego utrzymuje się w czasie dłuższym niż 2 miesiące, występują trzy lub więcej fluktuacje stanu klinicznego zależne od leczenia lub gdy wśród objawów początkowych dominują deficyty czuciowe. Pomimo ciężkiej niepełnosprawności stwierdzanej na początku zachorowania oraz fluktuacji objawów po podaniu IVIG rokowanie długoterminowe w tym wariancie CIDP jest korzystne, a wyraźną poprawę kliniczną często uzyskuje się po dołączeniu kortykosteroidów.

Wczesne czynniki prognostyczne postępu niepełnosprawności

Planując leczenie pacjenta z CIDP, należy uwzględnić wczesne kliniczne i elektrofizjologiczne czynniki predylekcyjne postępu niepełnosprawności. Do wczesnych predyktorów postępu niepełnosprawności w CIDP zalicza się większy stopień niepełnosprawności w zmodyfikowanej skali Rankina (modified Rankin Scale – mRS) w momencie ustalenia rozpoznania choroby (wyjątek CIDP o ostrym/podostrym początku), późniejszy wiek zachorowania, uszkodzenie aksonalne włókien nerwowych w wyjściowym badaniu ENG oraz podwyższenie progu czucia wibracji.

Nieodpowiednia dawka/schemat dawkowania leku lub trudności w optymalizacji leczenia podtrzymującego

Głównym celem leczenia CIDP jest nie tylko poprawa siły mięśniowej kończyn, lecz także zahamowanie postępu niepełnosprawności wynikającego z pierwotnej demielinizacji oraz wtórnego uszkodzenia aksonalnego nerwów obwodowych. U blisko 50-70% pacjentów z CIDP stwierdza się pozytywną odpowiedź kliniczną na zastosowaną metodę leczenia I linii, a pozostałe 50% odpowiada na leczenie skojarzone dwiema metodami farmakoterapii I linii. Ostatecznie u ok. 80% pacjentów udaje się uzyskać poprawę kliniczną przy zastosowaniu leków I linii. Kilka randomizowanych badań wykazało porównywalną krótkoterminową skuteczność terapeutyczną każdej z metod leczenia I linii. W przypadku IVIG oraz kortykosteroidów wykazano również długoterminowy efekt leczniczy. Dożylne wlewy immunoglobulin wykazują nieznacznie większą skuteczność kliniczną u pacjentów z CIDP niż kortykosteroidy. Zastosowanie kortykosteroidów, niezależnie od drogi podania, poprawia stan neurologiczny u ok. 60% pacjentów, a u 61% umożliwia uzyskanie remisji objawów CIDP. W przypadku nieskuteczności kortykosteroidów zaleca się zastosowanie IVIG, co pozwala osiągnąć poprawę kliniczną aż u 91% pacjentów. Dożylne wlewy immunoglobulin są aktualnie najczęściej stosowaną metodą leczenia I rzutu pacjentów z CIDP. Z uwagi na niedogodności związane z dożylną podażą immunoglobulin w warunkach szpitalnych opracowano możliwości podania leku w warunkach domowych drogą podskórną, a nawet dożylną. Najczęściej dawka immunoglobulin podawanych drogą podskórną jest równoważna dawce dożylnej, choć w opinii niektórych ekspertów powinna być nieznacznie wyższa. Całkowita dawka początkowa IVIG wynosi 2 g/kg m.c. i jest zazwyczaj podawana w ciągu 5 kolejnych dni. Pierwsza podaż immunoglobulin w tej dawce jest często wystarczająca do oceny, czy ten rodzaj farmakoterapii będzie korzystny w dalszym leczeniu CIDP. W przypadku 15% pacjentów z CIDP trwałą poprawę kliniczną uzyskuje się po podaniu 1 lub 2 dawek immunoglobulin. Problematyczne staje się jednak wypracowanie najbardziej optymalnego schematu leczenia podtrzymującego, w którym dawka immunoglobulin oraz częstotliwość ich podawania jest często dobierana w sposób empiryczny i indywidualny dla danego pacjenta. Dawka podtrzymująca IVIG waha się w szerokim przedziale od 0,4 do 1,2 g/kg m.c. podawanych w odstępach 2-6-tygodniowych, a tak duża jej rozpiętość może odzwierciedlać różnice katabolizmu IVIG (średni okres półtrwania 18-33 dni) oraz różną aktywność kliniczną CIDP. Tym samym schemat dawkowania podtrzymującego IVIG powinien być ustalony indywidualnie dla każdego pacjenta, a wydłużenie odstępu w podawaniu kolejnych dawek leku może błędnie sugerować rozpoznanie CIDP opornej na farmakoterapię.

W przypadku korzystnej odpowiedzi klinicznej po pierwszym dożylnym wlewie immunoglobulin, zanim rozpozna się CIDP oporną na farmakoterapię, należy rozważyć zwiększenie dawki IVIG i/lub częstotliwości ich podawania. Nieskuteczność przynajmniej dwóch kuracji IVIG w dawce 2 g/kg m.c. może być traktowana jako oporność na ten rodzaj farmakoterapii i należy zastosować inną metodę leczenia I linii. W opublikowanych do tej pory doniesieniach skuteczność terapeutyczną IVIG optymalizowano przez podawanie dawki podtrzymującej w odstępach od 2 do 4 tygodni lub przez jej zwiększanie do 3 g/kg m.c. i skrócenie odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami < 15 dni. W przypadku konieczności zastosowania zintensyfikowanego schematu dawkowania podtrzymującego IVIG korzystne może być monitorowanie poziomu IgG w surowicy, a przy planowaniu leczenia długoterminowego rozważenie podskórnej podaży immunoglobulin. Z przytoczonych danych wynika, że część pacjentów z lekooporną CIDP w rzeczywistości jest leczona niedostateczną dawką IVIG. W przypadku braku obiektywnej poprawy, pomimo modyfikacji dawki i częstotliwości podawania immunoglobulin, korzystny efekt terapeutyczny można uzyskać dzięki zastosowaniu innych metod leczenia I linii w monoterapii lub farmakoterapii skojarzonej. W przypadku gdy skojarzona farmakoterapia metodami I linii nie przynosi zadowalającego efektu, wskazana jest jego eskalacja do preparatów II linii. W codziennej praktyce, jako tę formę leczenia, najczęściej stosuje się immunosupresję, a w szczególności preparaty azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu i cyklosporyny nierzadko w skojarzeniu z metodami leczenia I linii (zazwyczaj IVIG). W przypadku braku poprawy takiego postępowania wskazane jest wdrożenie rytuksymabu – przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko antygenowi CD20 limfocytów B. Zaletą leku jest relatywnie szybki początek działania (8-12 tygodni) oraz możliwość odstawienia kortykosteroidów często już w ciągu pierwszych 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Według ostatnich doniesień zachęcający efekt terapeutyczny obserwowano w przypadku zastosowania bortezomibu. Mechanizm działania leku polega na inhibicji proteasomów, co doprowadza do zatrzymania cyklu komórkowego i następczej apoptozy komórek plazmatycznych.

Autologiczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych znajduje zastosowanie w leczeniu CIDP w przypadkach, gdy zawodzą powyższe możliwości leczenia immunosupresyjnego/immunomodulacyjnego. Dostępne do tej pory dane, które opierają się w znacznej mierze na opisach przypadków, wskazują na wysoką skuteczność tej metody leczniczej – korzystna odpowiedź terapeutyczna u 90% leczonych, z możliwością uzyskania remisji objawów nawet do 5 lat. Wśród najczęściej spotykanych działań niepożądanych wymienia się reaktywację zakażenia wirusem cytomegalii oraz wirusem Epsteina-Barr. Z tego powodu zarówno bortezomib, jak i autologiczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych mogą być traktowane jako metody III linii leczenia CIDP.

Podsumowanie

W obliczu braku precyzyjnych kryteriów diagnostycznych rozpoznania CIDP opornej na farmakoterapię częstość jej występowania może być trudna do oszacowania. Najczęściej stosowana definicja warunkuje rozpoznanie CIDP opornej na leczenie po stwierdzeniu braku poprawy pomimo wdrożenia metod leczenia I linii, tj. kortykosteroidów, plazmaferezy lub dożylnych wlewów immunoglobulin. Do tej grupy zalicza się co piąty pacjent z rozpoznaniem CIDP. Wysunięcie podejrzenia CIDP opornej na farmakoterapię w pierwszej kolejności powinno skłaniać do przeprowadzenia weryfikacji rozpoznania CIDP, a po jej potwierdzeniu do farmakoterapii z udziałem metod leczenia II linii (immunosupresja, przeciwciała monoklonalne), a w wyjątkowych przypadkach również i III linii (inhibitor proteasomów, autologiczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych). Ze względu na wzrastający wraz z eskalacją leczenia odsetek możliwych działań niepożądanych należy dołożyć wszelkich starań, aby optymalnie wykorzystać dostępne metody leczenia I linii z uwzględnieniem możliwości leczenia skojarzonego. Celem poprawy jakości opieki nad chorymi z rozpoznaną CIDP jest potrzeba znalezienia biomarkerów potwierdzających rozpoznanie oraz ukierunkowujących leczenie modyfikujące przebieg choroby, opracowanie precyzyjnej definicji CIDP opornej na farmakoterapię, przygotowanie proponowanych schematów leczenia, uniwersalnej obiektywizacji efektów immunoterapii oraz stworzenie wysokospecjalistycznych ośrodków leczenia CIDP.

Źródło: