Zakrzepica naczyń żylnych mózgu: czynniki ryzyka i nowe opcje terapeutyczne

Zakrzepica naczyń żylnych mózgu: czynniki ryzyka i nowe opcje terapeutyczne
Zakrzepica naczyń żylnych mózgu (cerebral venous thrombosis – CVT) jest szczególną postacią udaru mózgu

Dotyka ona przede wszystkim młodych dorosłych oraz osoby w średnim wieku i jest często brana pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów zgłaszających się z bólem głowy i/lub deficytem neurologicznym, w szczególności w kontekście znanych czynników ryzyka. W ogólnym ujęciu CVT ma stosunkowo korzystne rokowanie długoterminowe, ale nadal wyzwaniem pozostają szybkie rozpoznanie i odpowiedni dobór leczenia, chociaż aktualnie opublikowane wytyczne zgodnie popierają stosowanie leków przeciwkrzepliwych. Stworzenie skal ryzyka klinicznego i poszerzanie wiedzy o skuteczności leczenia może udoskonalić postępowanie kliniczne.

W tym wydaniu journal club omówiono 3 artykuły związane z CVT. Pierwszy z nich opisuje prospektywne badanie oceniające wartość predykcyjną parametrów klinicznych i stężeń D-dimerów u pacjentów z klinicznym podejrzeniem CVT. W drugiej pracy porównano leczenie wewnątrznaczyniowe połączone z zachowawczym i stosowanie standardowego leczenia przeciwpłytkowego w ostrej CVT. Trzeci artykuł rozpatruje bezpieczeństwo i skuteczność eteksylanu dabigatranu w porównaniu z warfaryną u pacjentów z CVT.
 

Ocena ryzyka zakrzepicy naczyń żylnych mózgu za pomocą nowej skali klinicznej i stężenia D-dimerów

Skale prawdopodobieństwa klinicznego uwzględniające stężenie D-dimerów są szeroko stosowane w ocenie pacjentów z podejrzeniem zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Praca opisuje wprowadzenie równoważnej skali klinicznej w celu klasyfikacji pacjentów do grup niskiego, średniego i wysokiego prawdopodobieństwa CVT oraz zwiększenie wartości predykcyjnej skali przez dodanie poziomu D-dimerów.

Od września 2009 r. do lutego 2016 r. dorośli pacjenci zgłaszający się w trybie pilnym na oddziały neurologiczne szpitali uniwersyteckich w Bernie oraz Amsterdamie z klinicznym podejrzeniem CVT byli oceniani przez doświadczonych neurologów i proszeni o zgodę na udział w badaniu. Kryteria włączenia obejmowały co najmniej jeden izolowany, nieprowokowany epizod bólu głowy, ból głowy z ogniskowym deficytem neurologicznym, ból głowy związany z napadem drgawkowym i/lub niewyjaśnionym obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego. Kryteria wyłączenia obejmowały stosowanie leków przeciwpłytkowych przed przyjęciem i zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną, udar niedokrwienny mózgu lub zawał serca w ciągu 3 miesięcy przed przyjęciem. Odnotowano początkową charakterystykę, dane demograficzne i parametry kliniczne. Próbki osocza do standardowej analizy oraz badania poziomu D-dimerów były pobrane przy przyjęciu i oceniane przez pracowników laboratoryjnych poddanych zaślepieniu. Rozpoznanie CVT było potwierdzone w wenografii rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) i/lub tomografii komputerowej (TK).

Do końcowej analizy włączono 359 dorosłych, spośród których 94/359 (25,8%) miało rozpoznanie CVT potwierdzone neuroobrazowaniem. Początkowa charakterystyka, dane demograficzne, czynniki ryzyka i oznaki kliniczne porównano u pacjentów z CVT i bez rozpoznania CVT oraz przeanalizowano pod kątem statystycznej istotności. Przy użyciu wielowymiarowej regresji logistycznej wyodrębniono 6 zmiennych jako optymalne do oszacowania prawdopodobieństwa CVT, co pozwoliło ostatecznie na określenie maksymalnie 14-punktowej skali CVT. Brano pod uwagę obecność napadów drgawkowych przy przyjęciu (4 pkt), rozpoznaną trombofilię (4 pkt), przyjmowanie doustnych leków antykoncepcyjnych (2 pkt), czas trwania objawów powyżej 6 dni (2 pkt), najsilniejszy ból głowy w życiu (1 pkt) i ogniskowy deficyt neurologiczny przy przyjęciu (1 pkt). W końcowej punktacji 0-2 pkt oznaczały niskie prawdopodobieństwo CVT, 3-5 pkt umiarkowane prawdopodobieństwo, a 6-14 pkt wysokie prawdopodobieństwo. Wartość predykcyjną skali zwiększono przez wyznaczenie punktów odcięcia dla stężenia D-dimerów powyżej 500 ug/l i 675 ug/l odpowiednio dla grup o niskim, umiarkowanym i wysokim prawdopodobieństwie. Żaden z pacjentów w badaniu z potwierdzonym rozpoznaniem CVT nie miał niskiego klinicznego prawdopodobieństwa CVT i wartości D-dimerów < 500 ug/l.

Komentarz

Badanie prezentuje nową skalę kliniczną, która może być pomocna w przewidywaniu ryzyka CVT. Jego zaletami są wieloośrodkowe przeprowadzenie badania, liczna grupa i uwzględnienie różnych czynników ryzyka oraz oznak klinicznych w ocenie CVT. Do ograniczeń należało stworzenie skali w ośrodkach chorób naczyniowych mózgu o 3. stopniu referencyjności, a nie w standardowych warunkach oddziałów ratunkowych. To może tłumaczyć wysoki odsetek CVT wśród badanej populacji. Wyłączenie pacjentów z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną w wywiadzie oraz osób już przyjmujących leki przeciwkrzepliwe mogło wykluczyć grupę pacjentów ze skłonnościami prozakrzepowymi, zgłaszających się z CVT. Przydatność skali w warunkach standardowych oddziałów ratunkowych powinna być jeszcze udowodniona.

Heldner et al. (2020) Neurology. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009998

Znaczenie leczenia wewnątrznaczyniowego połączonego z leczeniem zachowawczym w porównaniu ze standardowym postępowaniem w ostrej zakrzepicy naczyń żylnych mózgu

To randomizowane badanie kliniczne było prowadzone w 8 szpitalach w Holandii, Chinach i Portugalii od września 2011 r. do grudnia 2017 r. Dorośli pacjenci z potwierdzonym radiologiczne rozpoznaniem CVT z wysokim ryzykiem niekorzystnego rokowania byli włączeni do badania. Czynniki ryzyka złego rokowania określono jako obecność zaburzeń stanu psychicznego, punktacji w skali Glasgow < 9, krwotoku śródmózgowego lub zakrzepicy w układzie żył głębokich mózgowia. Kryteria wyłączenia obejmowały małopłytkowość, zmiany ekspansywne oraz kliniczne i radiologiczne oznaki zagrażającego wgłobienia we wcięcie namiotu.

Spośród 67 pacjentów włączonych do badania 33 (49%) zostało zrandomizowanych do otrzymania leczenia wewnątrznaczyniowego połączonego ze standardowym postępowaniem (grupa interwencyjna), a 34 (51%) do otrzymania leczenia zachowawczego zgodnego z wytycznymi (grupa kontrolna). Pacjenci w grupie interwencyjnej byli poddani leczeniu wewnątrznaczyniowemu w ciągu 24 godz. od randomizacji. Interwencja obejmowała trombektomię mechaniczną, trombolizę farmakologiczną lub obie te metody, według decyzji radiologa zabiegowego. Wszyscy pacjenci w grupie interwencyjnej otrzymali dawki terapeutyczne heparyny po zakończeniu leczenia wewnątrznaczyniowego. Pacjenci zrandomizowani do grupy kontrolnej otrzymywali dawki terapeutyczne heparyny, jak zalecają międzynarodowe wytyczne. Wszyscy pacjenci w grupie interwencyjnej i kontrolnej przyjmowali długoterminowo leczenie przeciwkrzepliwe antagonistami witaminy K przez okres od 3 do 12 miesięcy.

Pierwotnym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy po 12 miesiącach powrócili do zdrowia bez niepełnosprawności. Drugorzędnymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów, którzy powrócili do dobrego stanu zdrowia w ciągu 6-12 miesięcy i odsetek rekanalizacji. Punkty końcowe w ocenie bezpieczeństwa obejmowały objawowe krwawienie śródczaszkowe. Wyniki czynnościowe były mierzone przez zaślepionych lekarzy za pomocą Zmodyfikowanej skali Rankina (the modified Rankin Scale). Po 12 miesiącach obserwacji 22 pacjentów z grupy interwencyjnej (67%) osiągnęło pierwotny punkt końcowy w porównaniu z 23 pacjentami z grupy kontrolnej (68%) [wskaźnik ryzyka względnego 0,99; 95% przedział ufności (confidence interval – CI) 0,71-1,38]. Nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy w umieralności lub częstości objawowego krwawienia śródmózgowego pomiędzy grupą interwencyjną a kontrolną. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu przejściowej oceny celowości kontynuacji badania.

Komentarz

Badanie jest pierwszą próbą kliniczną dotyczącą skuteczności i bezpieczeństwa leczenia wewnątrznaczyniowego w CVT. Zalety badania obejmują zróżnicowaną populację pacjentów i uwzględnienie czynników ryzyka niekorzystnego rokowania. Do ograniczeń należą: niewielka grupa pacjentów, przez co badanie nie mogło uchwycić różnic pomiędzy grupą interwencyjną a kontrolną, a także wyłączenie pacjentów z CVT w najcięższym stanie, z zagrażającym wgłobieniem mózgu. Autorzy przyznają, że w okresie przeprowadzania badania dostępne techniki i wyposażenie mogły być niewystarczające do osiągnięcia optymalnej rekanalizacji u pacjentów, oraz że badania przeprowadzone w przyszłości, z użyciem bardziej zaawansowanych metod, mogą pokazać lepsze wskaźniki wyzdrowień.

Coutinho et al. (2020) AMA Neurol. Published online May 18, 2020. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1022

Bezpieczeństwo i skuteczność eteksylanu dabigatranu w porównaniu z warfaryną w dostosowanych dawkach u pacjentów z zakrzepicą naczyń żylnych mózgu

Celem tego eksploracyjnego randomizowanego badania klinicznego było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności dabigatranu – bezpośredniego inhibitora trombiny – z warfaryną – antagonistą witaminy K – w profilaktyce nawracających epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów, którzy doznali CVT. To wieloośrodkowe badanie trwało od grudnia 2016 r. do czerwca 2018 r. w ośrodkach 3. stopnia referencyjności w 9. krajach w Azji i Europie.

Dorosłych pacjentów z radiologicznie potwierdzoną CVT zrandomizowano w ciągu 5-15 dni od początkowego leczenia do otrzymywania dabigatranu w dawce 150 mg 2 razy dziennie lub warfaryny w dawce terapeutycznej przez 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była liczba pacjentów z istotnym krwawieniem lub świeżym epizodem zakrzepowo-zatorowym podczas badania. Drugorzędowymi punktami końcowymi były wskaźniki rekanalizacji oceniane za pomocą wenografii MRI.

Zrandomizowano 120 pacjentów do 2 grup otrzymujących leczenie. Początkowa charakterystyka, obejmująca dane demograficzne, neuroobrazowanie, objawy kliniczne i czynniki ryzyka CVT, była porównywalna w obu grupach; 88% pacjentów w grupie leczonej dabigatranem i 93% otrzymujących warfarynę ukończyło leczenie trwające 24 tygodnie. Wszystkich spośród 120 pacjentów włączono do ostatecznej analizy. W żadnej z grup nie obserwowano nawracających żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Zanotowano 3 istotne epizody krwawienia: 1 (1,7%) przypadek krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie przyjmującej dabigatran i 2 (3,3%) przypadki krwiaka podtwardówkowego w grupie leczonej warfaryną. Rekanalizację naczyń mózgowych obserwowano u 33 z 55 pacjentów (60%) otrzymujących dabigatran (95% CI, 45,9-73,0) i u 35 spośród 52 pacjentów (67,3%) przyjmujących warfarynę 95% CI, 52,9-79,7).

Komentarz

Badanie eksploracyjne udowodniło niskie ryzyko nawracających żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych i klinicznie istotnego krwawienia podczas stosowania dabigatranu lub warfaryny w dawce dostosowanej w badanej populacji. Jednak z powodu małej populacji i niskiej częstości nawracających żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych po CVT badanie nie było w stanie udowodnić, że leczenie w obu grupach było równoważne.

Ferro et al. (2019) JAMA Neurol; 76(12):1457-1465

Podsumowanie

Pierwszy artykuł opisuje stworzenie skali, która może służyć w postępowaniu klinicznym jako ocena przed testem w przypadku podejrzenia CVT. Druga i trzecia praca ukazują obiecujące wysiłki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leczenia inwazyjnego oraz terapii doustnych w przypadku CVT. Potrzebne są dalsze badania nad skutecznością leczenia wewnątrznaczyniowego CVT, z użyciem nowocześniejszych metod i wyposażenia, które mogą dowieść korzyści dla pacjentów z ostrą CVT. Równoważność bezpośrednich inhibitorów trombiny i innych leków przeciwkrzepliwych u pacjentów z CVT wymaga przeprowadzenia  dalszych badań na większą skalę.


Otwarty dostęp.
Artykuł jest dostępny pod licencją Creative Commons Attribution 4.0 International License, która pozwala na użycie, udostępnianie, adaptację, rozpowszechnianie i reprodukcję na dowolnym nośniku i w dowolnym formacie, pod warunkiem odpowiedniego uznania autorstwa i źródła, podania odnośnika do licencji Creative Commons i zaznaczenia, czy dokonano zmian. Rysunki i pozostałe materiały zewnętrzne w tym artykule są włączone w licencję Creative Commons, chyba że zaznaczono inaczej. Jeżeli materiał nie jest włączony w licencję Creative Commons artykułu, a jego zamierzone użycie nie jest dozwolone przez regulacje statutowe lub je przekracza, należy zwrócić się o zgodę na użycie bezpośrednio do właściciela praw autorskich. Kopia licencji jest dostępna na stronie internetowej: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

 

Tłumaczenie artykułu (lek. Natalia Haratym):

Cerebral venous thrombosis: clinical predictors and emerging treatments. J Neurol 2020; 267: 3112-3114

 

poprzedni artykuł