Lekarze dysponujący takim arsenałem medycznym powinni skupić się w codziennej praktyce klinicznej na tym, kogo i kiedy leczyć, aby maksymalizować efekty terapeutyczne, będąc świadomymi potencjalnych poważnych działań niepożądanych.
Zdolność trafnego przewidywania przebiegu choroby u pacjenta jest ważną umiejętnością lekarza, biorąc pod uwagę obraz kliniczny stwardnienia rozsianego (sclerosis multiplex – SM), który sięga od łagodnych do agresywnych postaci choroby. Klasyfikacja pacjentów oparta na dostępnych danych klinicznych i radiologicznych pozwala na podejmowanie świadomych decyzji w kwestii intensywności monitorowania choroby i oszacowania ryzyka oraz korzyści z zastosowania różnych leków. Są to jednak informacje nieprecyzyjne i potrzebne są dalsze badania, które pomogą w ich zrozumieniu. Coraz bardziej preferowane jest wczesne włączenie terapii lekami immunosupresyjnymi i immunomodulującymi po ustaleniu rozpoznania, aby zapobiec procesom zapalnym układu nerwowego i długoterminowemu narastaniu niepełnosprawności. Wszystkie nowe metody diagnostyczne we wczesnym stadium niezwykle interesują neurologów zajmujących się tą dziedziną.
W bieżącym wydaniu journal club omówiono 3 prace, które mają na celu ułatwienie wcześniejszego rozpoznawania i przewidywania rozwoju oraz przebiegu choroby. W pierwszej pracy Outteryck i wsp. badali przydatność optycznej koherencyjnej tomografii (optical coherence tomography – OCT) w rozpoznawaniu objawowego lub bezobjawowego uszkodzenia nerwów wzrokowych u pacjentów z klinicznie izolowanym zespołem (clinically isolated syndrome – CIS). Ta technika może być użyteczna, jeżeli nie jest dostępna optymalna diagnostyka radiologiczna w obrazowaniu nerwów wzrokowych, a także może mieć potencjał przy tworzeniu przyszłych kryteriów diagnostycznych SM. W drugim artykule Lebrun-Frenay i wsp. ocenili 10-letnie ryzyko epizodów klinicznych po rozpoznaniu radiologicznie izolowanego zespołu (radiologically isolated syndrome – RIS). To duże badanie kohortowe dostarczyło informacji dotyczących dalszego rozwoju choroby, przydatnych zarówno lekarzom, jak i pacjentom. W trzeciej pracy grupa MSBase zidentyfikowała wczesne kliniczne oznaki agresywnego rozwoju SM i ujawniła łatwo dostępne parametry, które pomagają rozpoznawać takich pacjentów. Te badania pomogą lekarzom w ocenie ryzyka wystąpienia SM i dalszej progresji choroby. Dodatkowo pomogą w prognozowaniu przebiegu choroby, prowadzeniu pacjentów i podejmowaniu indywidualnych decyzji klinicznych.
Rola optycznej koherencyjnej tomografii w wykrywaniu bezobjawowych uszkodzeń nerwów wzrokowych w klinicznie izolowanym zespole (CIS)
Zmiany nerwów wzrokowych są często spotykane jako część CIS. Pomimo to nie występują w kryteriach rozpoznania rozsiania w przestrzeni (dissemination in space – DIS). Włączenie ich w kryteria może być użyteczne w rozpoznawaniu DIS na wcześniejszym etapie. OCT, a w szczególności pomiar grubości siatkówki (intereye retinal thickness difference – IETD), może być czułą metodą w badaniu zmian nerwów wzrokowych. To badanie miało na celu ocenę dokładności IETD w kohorcie pacjentów z CIS i objawowymi lub bezobjawowymi zmianami w nerwach wzrokowych.
Sto trzydzieści pacjentów z CIS w ostatnich 2,5-4,5 miesiącach zostało prospektywnie zrekrutowanych. Dane demograficzne i kliniczne u każdego pacjenta były gromadzone z użyciem 3 T obrazowania rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) mózgu (sekwencje 3D-DIR) i OCT, wykonanych tego samego dnia. Dla każdego nerwu wzrokowego zarejestrowano obecność lub brak wzmocnienia w sekwencji DIR. U wszystkich pacjentów występowały typowe dla SM zmiany poza nerwami wzrokowymi. Zgodnie z kryteriami McDonalda z 2017 r. kryteria DIS spełniało 117 pacjentów, a rozsiania w czasie (dissemination in time – DIT) – 112 pacjnetów. Łącznie 105 chorych spełniało kryteria diagnostyczne SM. Kliniczny epizod jednostronnego zapalenia nerwu wzrokowego (optic neuritis – ON) wystąpił u 37 pacjentów, a obustronnego ON u 2 pacjentów. Zdefiniowano 2 grupy pacjentów: pacjenci z ON (CIS-ON) i bez ON (CIS-NON).
W grupie CIS-ON (n = 39) wzmocnienie w sekwencji DIR wystąpiło w 41 przypadkach z objawami ze strony nerwów wzrokowych i w 11 przypadkach u bezobjawowych. W grupie CIS-NON (n = 91) badania obrazowe wykazały jednostronne uszkodzenie nerwów wzrokowych u 22 pacjentów, a obustronne wzmocnienie sygnału w obrębie nerwów wzrokowych u 7 pacjentów. Grubość/objętość siatkówki była znacząco niższa u osób ze zmianami objawowymi w porównaniu ze zmianami bezobjawowymi lub bez uszkodzenia nerwów wzrokowych. Podobnie u osób z bezobjawowymi zmianami nerwów wzrokowych grubość/objętość siatkówki była niższa niż u pacjentów bez uszkodzenia nerwów wzrokowych. Pacjenci w grupie CIS-ON mieli większą różnicę IETD w porównaniu z pacjentami CIS-NON. Warstwa komórek zwojowych połączona z warstwą splotowatą wewnętrzną (cell layer coupled to the innerplexiform layer GC-IPL) w IETD miała przewagę nad okołotarczową warstwą włókien nerwowych (peripapillary retinal nerve fiber layer – pRNFL) w IETD w wykrywaniu objawowych i bezobjawowych zmian nerwów wzrokowych.
Komentarz: Badanie to potwierdziło wysoką częstość bezobjawowych zmian nerwów wzrokowych oraz największą precyzję pomiarów w wykrywaniu zarówno bezobjawowych, jak i objawowych zmian za pomocą GC-IPL IETD. Wartości graniczne dla identyfikacji uszkodzenia nerwów wzrokowych były niższe niż dotychczas. Wyniki tego badania sugerują, że IETD może być biomarkerem w wykrywaniu zmian nerwów wzrokowych. Może to pomóc w przyszłych badaniach podłużnych weryfikujących, czy jest uzasadnione włączenie zmian nerwów wzrokowych w kolejnych aktualizacjach kryteriów diagnostycznych. To badanie może być również użyteczne w warunkach klinicznych w przypadku braku dostępności obrazowania uszkodzeń nerwów wzrokowych o wysokiej czułości za pomocą badania MRI. Ponieważ badanie było przeprowadzone z użyciem jednego urządzenia OCT i na kohorcie klinicznej (CIS), wyniki mogą nie mieć zastosowania dla wszystkich urządzeń OCT i innych stadiów SM.
Outteryck et al. (2020) Neurology 95(6): e733-e744. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009832 (Epub 2020 Jul 28)
Radiologicznie izolowany zespół (RIS): oszacowanie 10-letniego ryzyka epizodu klinicznego
RIS oznacza obecność w badaniu MRI głowy przypadkowo wykrytych zmian, spełniających kryteria DIS, ale bez klinicznej korelacji z procesem zapalnym. Chociaż ważne jest rozpoznanie przez odpowiednie badania obrazowe i szczegółowy wywiad, to nieznane jest długoterminowe ryzyko epizodu klinicznego i nie istnieją wytyczne dotyczące monitorowania oraz leczenia. Grupa prowadząca badanie (która wcześniej udokumentowała 5-letnie ryzyko) starała się oszacować ryzyko zdarzenia klinicznego (ostrego epizodu demielinizacyjnego lub progresję objawów w trakcie 12 miesięcy) w ciągu 10 lat. Ponadto badano związek powyższego ryzyka z początkowymi cechami demograficznymi, klinicznymi i radiologicznymi.
Badanie to objęło 451 pacjentów z pierwotnej kohorty autorów z 2014 r. Wszystkie początkowe badania spełniały kryteria RIS z 2009 r. (kryteria DIS z 2005 r.). Na początku zgromadzono dane demograficzne, wywiad rodzinny, cechy kliniczne, wyniki badania neurologicznego, MRI głowy oraz rdzenia kręgowego i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Pacjenci podlegali obserwacji w modelu podłużnym, ze standaryzowanymi ocenami klinicznymi i badaniami MRI zgodnie z opieką kliniczną. Bieżące badanie dostarczyło danych dotyczących epizodów po 2014 r. – dane te były wykorzystywane tam, gdzie były dostępne (277 pacjentów, 61,4%), w innym wypadku używano pierwotnych danych.
Spośród 451 pacjentek 86,5% stanowiły kobiety, średni wiek w momencie rozpoznania RIS wyniósł 37,2 roku, a średni czas obserwacji – 6,7 roku (zakres od 1 do 26,6 roku). Znaczna część pacjentek była leczona lekami modyfikującymi przebieg choroby (disease-modifying treatments – DMT): pacjenci niezaktualizowani – 18,2%; pacjenci zaktualizowani – 16,7%. Spośród całej kohorty 173 pacjentów rozwinęło objawy, a w 21 z tych przypadków obserwowano progresję. W odniesieniu do całej kohorty skumulowane prawdopodobieństwo pierwszego epizodu klinicznego po 10 latach od rozpoznania RIS wynosiło 51,2%, wiek < 37 lat, dodatni wynik badania PMR (białko oligoklonalne lub wysoki indeks IgG), zmiany w obrębie rdzenia kręgowego i podnamiotowe, brane pod uwagę jako czynniki prognostyczne, były niezależnie związane ze zwiększonym ryzykiem 10-letnim pierwszego zdarzenia klinicznego. Oceniane razem 4 wymienione czynniki kumulatywnie zwiększały ryzyko, prowadząc do 87-procentowego ryzyka przy obecności wszystkich 4 czynników. Dodatkowo wzmocnienie po podaniu kontrastu w kontrolnym badaniu MRI również miało duże znaczenie w analizie jednowymiarowej.
Komentarz: To duże badanie kohortowe z długim okresem monitorowania oszacowuje 10-letnie ryzyko wystąpienia pierwszego epizodu klinicznego u pacjentów z RIS na 51,2%. Zidentyfikowano 4 kluczowe czynniki ryzyka: młodszy wiek, dodatni wynik badania PMR, obecność zmian w rdzeniu kręgowym i podnamiotowych oraz wystąpienie zmian wzmacniających się po podaniu kontrastu w trakcie monitorowania. Powyższe wyniki będą przydatne dla klinicystów i pomogą w prowadzeniu dyskusji z pacjentami. Autorzy jednak przyjmują kilka ograniczeń badania, takich jak model retrospektywny, różne aparaty MRI, brak komisji orzekającej o epizodach klinicznych oraz niedokończony proces monitorowania niektórych pacjentów. Wielu chorych przyjmowało DMT, co mogło mieć wpływ na wyniki.
Lebrun-Frenay et al. (2020) Ann Neurol. https://doi.org/10.1002/ana.25799 (online ahead of print)
Wczesne markery kliniczne agresywnego przebiegu stwardnienia rozsianego
Biorąc pod uwagę szerokie spektrum aktywności przebiegu SM, identyfikacja wczesnych klinicznych wskaźników ciężkości choroby wymaga dokładnego zbadania, co pomoże w monitorowaniu i postępowaniu klinicznym. W szczególności kliniczne czynniki predykcyjne agresywnego przebiegu SM, w którym niesprawność narasta w szybkim tempie, nie zostały dobrze poznane. W związku z tym to badanie miało na celu identyfikację wczesnych markerów klinicznych, które można ocenić w 1. roku po rozpoznaniu choroby i które mogą sugerować agresywny przebieg choroby.
Pacjentów włączano do badania według następujących kryteriów: 1) rozpoznanie klinicznie pewnego SM o początku rzutowym; 2) wiek ≥ 18 lat w czasie rozpoznania; 3) pierwsza ocena w skali EDSS w ciągu 12 miesięcy od początku objawów; 4) przynajmniej 2 oceny w skali EDSS w ciągu 10 lat od czasu wystąpienia objawów; 5) przynajmniej 10-letni czas obserwacji. Pacjentów zaklasyfikowano jako cierpiących na SM o agresywnym przebiegu, jeśli spełniali 3 poniższe kryteria: 1) punktacja w skali EDSS ≥ 6 pkt w ciągu 10 lat od początku objawów; 2) punktacja EDSS ≥ 6 pkt potwierdzona i utrzymana przez ≥ 6 miesięcy; 3) utrzymanie wyniku w skali EDSS ≥ 6 pkt do końca okresu obserwacji (co najmniej 10 lat).
Kliniczne czynniki predykcyjne obejmowały cechy pacjentów (płeć, wiek w czasie rozpoznania, podstawowy wynik EDSS, czas trwania choroby do pierwszej wizyty) i udokumentowane rzuty w pierwszych 12 miesiącach od początku choroby (liczba, obecność objawów piramidowych, dolegliwości ze strony jelit i pęcherza moczowego, objawy móżdżkowe, niecałkowite wyzdrowienie po rzucie, przyjmowanie steroidów, hospitalizacja). W początkowej analizie gromadzono dane dotyczące pacjentów za pomocą kohorty międzynarodowego rejestru MSBase i używano metod bayesowskich, w tym bayesowskiego uśredniania modeli (Bayesian model averaging – BMA), w celu oszacowania ryzyka agresywnego przebiegu choroby u poszczególnych pacjentów. Po przeprowadzeniu początkowej analizy zweryfikowano wyniki w drugiej, niezależnej kohorcie (Szwedzkim Rejestrze Stwardnienia Rozsianego – Swedish Multiple Sclerosis Registry).
W kohorcie MSBase 2403 pacjentów spełniało kryteria włączenia; 145 spośród nich (6%) spełniało kryteria agresywnego przebiegu choroby. Średni czas od początku choroby do osiągnięcia definicji agresywnego przebiegu wyniósł 6,05 roku. Do najsilniejszych czynników predykcyjnych agresywnego przebiegu choroby należał starszy wiek wystąpienia objawów (powyżej 35. roku życia) wraz z wyższą punktacją w EDSS (≥ 3) i obecnością objawów piramidowych w 1. roku trwania choroby. W ocenie drugiej, niezależnej kohorty, połączenie tych 3 czynników również wskazywało na agresywny przebieg choroby. Odwrotnie, brak tych cech był powiązany z niższym ryzykiem agresywnego rozwoju choroby.
Komentarz: Badanie to wyodrębniło dostępne klinicznie markery, które można wychwycić w 1. roku od wystąpienia objawów i które sugerują zwiększone ryzyko agresywnego przebiegu choroby. Te wyniki są istotne klinicznie, w szczególności w celu identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z wczesnego, agresywnego DMT. Do ograniczeń badania należał względny brak uwzględnienia danych z MRI i PMR. Autorzy przypuszczają, że wczesnymi markerami klinicznymi agresywnego rozwoju choroby są: 1) średni wynik EDSS ≥ 3; 2) obecność objawów piramidowych w badaniu w 1. roku; 3) wiek > 35 lat w czasie wystąpienia pierwszych objawów.
Malpas et al. (2020) Brain 143(5):1400-1413. https://doi. org/10.1093/brain/awaa081
Otwarty dostęp. Artykuł jest dostępny pod licencją Creative Commons Attribution 4.0 International License, która pozwala na użycie, udostępnianie, adaptację, rozpowszechnianie oraz reprodukcję na dowolnym nośniku i w dowolnym formacie, pod warunkiem odpowiedniego uznania autorstwa i źródła, podania odnośnika do licencji Creative Commons i zaznaczenia, czy dokonano zmian. Rysunki i pozostałe materiały zewnętrzne w tym artykule są włączone w licencję Creative Commons, chyba że zaznaczono inaczej. Jeżeli materiał nie jest włączony w licencję Creative Commons artykułu, a jego zamierzone użycie nie jest dozwolone przez regulacje statutowe lub je przekracza, należy zwrócić się o zgodę na użycie bezpośrednio do właściciela praw autorskich. Kopia licencji jest dostępna na stronie internetowej: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Tłumaczenie artykułu (lek. Natalia Haratym):
Multiple sclerosis: early indicators of disease and assessing future risk. J Neurol 2020; 267: 3436-3438.
