Patogeneza

Dokładny mechanizm uszkodzenia nerwów w CIDP nie jest poznany, ale korzystna odpowiedź na  immunoterapię oraz obecność zmian zapalnych w aktywnych miejscach choroby sugerują immunologiczne tło zmian (Pollard 2002). Są to przeciwciała przeciw białkom mieliny P0, P2, PMP-22, przeciw tubulinie i gangliozydom GM1, LM1 oraz przeciw SGPG. W ogromnej większości przypadków antygeny będące celem ataku immunologicznego pozostają nieznane i najprawdopodobniej różne antygeny zaangażowane są u różnych osób, co rzutuje na przebieg choroby, jak i na obraz kliniczny oraz odpowiedź na leczenie. Niedawno Yan i wsp. przenieśli chorobę, używając surowicy lub oczyszczonej IgG czworga spośród 12 chorych na CIDP, którzy zareagowali na leczenie plazmaferezą (intraneuralne wstrzyknięcia pozwoliły ominąć barierę krew–nerw). Zarówno surowica, jak i oczyszczona IgG wywoływały blok przewodzenia i demielinizację, co przemawia za rolą przeciwciał przeciwko mielinie i komórce Schwanna w patogenezie CIDP (Yan i wsp. 2000).

Dowodem na patogenną rolę komórek T w CIDP jest zwiększona liczba krążących aktywowanych komórek T, podwyższony poziom interleukiny 2 (IL-2) oraz jej rozpuszczalnych receptorów (IL-2r). Innym dowodem na zwiększoną aktywność komórek T i makrofagów jest zwiększony poziom TNF-α, korelujący z aktywnością procesu. TNF może być związany z demielinizacją i przerwaniem bariery krew–nerw. W biopsjach nerwu łydkowego chorych znaleziono nacieki z klonów komórek T CD8+ (Schneider-Hohendorf i wsp. 2012). Przeciwciała przeciwko Po znaleziono tylko u niewielkiego odsetka chorych, u większości antygen docelowy pozostaje nieznany. Występowanie odmian CIDP może zakładać różnorodność potencjalnych celów w CIDP. Badania ostatnich lat wskazują, że celem ataku mogą być cząsteczki luźnej mieliny (uncompacted myelin) i miejsc interakcji komórka Schwanna–akson. Cząsteczki przylegania, takie jak neurofacyny (NF155 i NF186), gliomedyna, kontaktyny (zwłaszcza kontaktyna-2), CASPR1 (contactin associated protein 1 – inna nazwa paranodyna), koneksyna. NCAM (neural cel adhesion molecule), kaderyna, ankyryna są ważne dla trzymania całości układu komórka Schwanna/akson (Polard i Armati 2011). U istotnej części chorych z CIDP i GBS wykazano w surowicy podwyższony poziom przeciwciał przeciwko neurofascynie (Yan i wsp. 2010).

U myszy z EAN (experimental allergic neuritis) ubytek gliomedyny i neurofascyny poprzedzał ubytek kanałów sodowych i demielinizację okołowęzłową i łączył się z obecnością przeciwiciał przeciwko tym cząsteczkom (Lonigro i Devaux 2009).

Immunologiczny atak na te cząsteczki może prowadzić do wystąpienia odwracalnych zaburzeń przewodzenia w tym bloku, co tłumaczyłoby szybką poprawę objawów (u części chorych) po zastosowanym leczeniu (Polard i Armati 2011). Kontaktyna 2 mogłaby być potencjalnym markerem CIDP (Dalakas 2011).

Jak wspomniano, morfologicznym podłożem objawów klinicznych jest przede wszystkim proces demielinizacji, który może być rozlany, odsiebny lub dosiebny. W proces ten wciągnięte są głównie odcinki nerwu pozbawione anatomicznie bariery krew–nerw (tj. korzenie, zakończenia nerwowe). Reakcja immunologiczna może rozwinąć się pierwotnie także wewnątrz nerwu, gdyż komórki Schwanna mają zdolność prezentowania antygenu. W większości przypadków CIDP obserwuje się kliniczne i elektrofi zjologiczne dowody na współistnienie procesu aksonalnego. Prawdopodobnie zwyrodnienie aksonalne może być związane z efektem widza w obrębie nacieków, atakiem immunologicznym zwróconym przeciwko epitopom aksonu oraz zwiększonym ciśnieniem wewnątrz endoneurium (Koller i wsp. 2005). Autopsyjnie w CIDP znajdowano nacieki z komórek jednojądrzastych w endo- i epineurium w korzeniach, jak również w częściach odsiebnych nerwów, oraz demielinizację. Korzenie przednie były bardziej zajęte niż korzenie tylne; w części przypadków obserwowano pogrubienie nerwów spowodowane obecnością w nerwie struktur cebulowatych.

Przewlekła polineuropatia reagująca na leczenie steroidami została opisana przez Austina w 1958 r. (Austin 1958) ponad 40 lat od opisania GBS (Guillain i wsp. 1916). Podstawowe cechy kliniczne oraz angielską nazwę CIDP wprowadzili Dyck i współpracownicy (Dyck i wsp. 1982). Od tego czasu pojawiło się wiele opisów odmian tej neuropatii, a także liczne propozycje kryteriów rozpoznawania tej choroby (Hughes 1995). Wprowadzone przez Amerykańską Akademię Neurologii (American Academy of Neurology – AAN) kryteria rozpoznawania CIDP używane są szeroko do celów klinicznych i włączania chorych do badań klinicznych. Rozpoznanie CIDP według kryteriów AAN ustalane jest na podstawie obrazu klinicznego, elektrofizjologii, biopsji nerwu i badania PMR. Kryteria wprowadzone przez grupę INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment) są prostsze, mniej inwazyjne, podobnie swoiste, ale bardziej czułe niż kryteria AAN. Jeśli wziąć pod uwagę, że podwyższony poziom białka w PMR występuje u 90% chorych z CIDP, kryterium to nie może być stosowane jako obowiązkowe, ale jako przemawiające za rozpoznaniem choroby, podobnie w biopsji nerwu znalezienie cech uznanych za charakterystyczne dla CIDP przemawia za rozpoznaniem, ale ich brak nie wyklucza rozpoznania CIDP. Opisywane w badaniu MRI korzeni i splotów zmiany (podwyższenie sygnałów w PD i T2 z pogrubiałych odcinków) mogą służyć jako kryterium przemawiające za rozpoznaniem, podobnie jak korzystna odpowiedź na leczenie immunosupresyjne i immunomodulujące. Kryteria diagnostyczne zalecane przez EFNS (European Federation of Neurological Societies) podano na następnych stronach.

Występowanie CIDP ocenia się na 1,2-8,9 na 100 000 osób. Choroba może pojawić się w każdym wieku, częściej około 50. roku życia; 10% przypadków CIDP stanowią dzieci (rzadko poniżej 1. roku życia). Objawy poprzedzające, jak immunizacja obcym białkiem (np. szczepienia), choroby infekcyjne, występują znacznie rzadziej niż w zespole Guillaina-Barrégo. W klasycznej postaci CIDP objawy ruchowe przeważają nad objawami czuciowymi, rozwijają się zwykle w sposób powoli postępujący (u mniej niż 20% chorych początek objawów jest względnie ostry albo podostry), zajmują części odsiebne i dosiebne kończyn dolnych i górnych w sposób symetryczny. Odruchy z mięśni u znacznej większości chorych (90%) są zmniejszone bądź zniesione już we wczesnym okresie choroby. Zaburzenia czucia: mrowienie, drętwienie, przeczulica, ból, objawy ubytkowe, występują w stopach i dłoniach, szerzą się dosiebnie, w badaniu są mniej wyrażone niż zaburzenia ruchowe w typowej postaci CIDP, nie powodują cięższego inwalidztwa. Nerwy czaszkowe (III, IV, VI, VII, X, XII) rzadko są zajęte (Dyck i wsp. 1975; Prineas i McLeod 1976; Bahron i wsp. 1989; Gorson i wsp. 1997). W odróżnieniu od GBS w CIDP objawy autonomiczne występują rzadko i są to: suchość śluzówek, upośledzenie potliwości stóp, zaburzenia zwieraczowe oraz seksualne, zawroty głowy związane ze zmianą położenia ciała. Zaburzenia autonomiczne są łagodnie wyrażone klinicznie, znacznie częściej obserwuje się nieprawidłowości w testach autonomicznych (Stamboulis i wsp. 2006). Ostatnio opisano nową odmianą CIDP, w której reakcja autoimmunologiczna skierowana jest nie tylko przeciwko mielinie, ale także przeciwko białku składowemu aksonu lub zwoju, co jest przyczyną ciężkiej ataksji czuciowej.

U części chorych z CIDP obserwuje się objawy ośrodkowe (około 5%), a badanie MR wykazuje hiperintensywne zmiany w OUN (nawet u 20%). Klinicznie stwierdza się obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, objawy piramidowe, ataksję. Powstaje pytanie, czy przypadki te, zwłaszcza jeżeli zmiany w MRI odpowiadają lokalizacji zmian w stwardnieniu rozsianym, traktować jako przypadki stwardnienia rozsianego i towarzyszącą przewlekłą polineuropatię demilinizacyjną, czy też jako CIDP z objawami ośrodkowymi (Mendel i wsp. 1987; Th omas i wsp. 1987).

W CIDP występują różnice co do przebiegu (postać jednofazowa, nawracająca, o przebiegu powoli postępującym bądź postępująco-zwalniającym). Przebieg choroby u 60% osób jest powoli postępujący przez wiele miesięcy, a nawet lat, ze zmniejszaniem nasilenia objawów pod wpływem terapii lub niekiedy samoistnie. U około 30% pacjentów obserwuje się nawroty choroby po znacznym wycofaniu się objawów. Przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna u kobiet w ciąży występuje bardzo rzadko, objawy nasilają się w trzecim trymestrze i tuż po porodzie. Nie opisywano objawów choroby u noworodków urodzonych przez chore kobiety. W leczeniu stosuje się immunoglobuliny i steroidy (McCombe i wsp. 1987). U dzieci CIDP (występowanie 1 na 300 000 populacji dziecięcej) w połowie przypadków poprzedzone jest infekcją albo szczepieniem i może wystąpić w każdym okresie życia do 18. roku życia, ale rzadko w niemowlęctwie. Obserwuje się przypadki jednofazowe, o kilkumiesięcznym przebiegu, przypadki z utrzymywaniem się objawów przez kilka lat i przypadki z nawrotami choroby. Objawy i ich rozkład są podobne jak w przypadku CIDP u dorosłych, występuje, choć rzadko, zespół Lewisa-Sumnera (Lewis Sumner syndrome – LSS) (Wakamoto i wsp. 2008). W postaciach nawracających poprawa po epizodzie jest lepsza niż u dorosłych. Na leczenie steroidami i immunoglobulinami reaguje znaczny odsetek (80-90%) chorych. Ustalono kryteria rozpoznania CIDP u dzieci (Ryan i wsp. 2000; Nevo i Topaloglu 2002).

Istotnym problemem z punktu widzenia wyboru terapii jest odróżnienie chorych z objawami GBS, u których następnie rozpoznawana jest CIDP. Cechami różnicującymi mogą być: czynniki poprzedzające u 70% chorych z zespołem Guillaina-Barrégo, u 20-30% z CIDP, oft almoplegia 10-20% pacjentów w GBS, u 5% w CIDP, niewydolność oddechowa (rzadka w CIDP), zaburzenia autonomiczne (średnio 50% chorych z zespołem Guillaina-Barrégo, rzadkie w CIDP). Nie wydaje się, aby poziom białka w PMR w początkach choroby był istotnym czynnikiem różnicującym oba procesy (Odaka i wsp. 2003). Oprócz ostrej poliradikuloneuropatii, w której narastanie objawów – według stosowanych kryteriów – obserwuje się do 4 tygodni, są przypadki „podostre”, z narastaniem objawów do 6-8 tygodni. Przedmiotem dyskusji jest to, czy chorzy ci prezentują objawy zespołu Guillaina-Barrégo, czy też łagodną formę CIDP. Według Oha i wsp. podostra forma rozwija się od 6 do 8 tygodni, jest odrębną chorobą, która zajmuje miejsce między zespołem Guillaina-Barrégo a CIDP (Oh i wsp. 2003).

Źródło: H. Drac, Zespół Guillaina-Barrégo oraz przewlekła zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna, [w:] Neuroimmunologia kliniczna, red. J. Losy, wyd. 2, Lublin 2015 s. 63-65.