Zatwierdzone leki generyczne są równoważne z lekami oryginalnymi pod względem substancji czynnej i parametrów farmakokinetycznych (powierzchnia pod krzywą i maksymalne stężenie w osoczu), używanych do stwierdzenia biorównoważności pomiędzy nimi. Osiąga się ją, gdy 90% przedziałów ufności powyższych parametrów farmakokinetycznych zawiera się w granicach od 80% do 125%. Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) badania biorównoważności powinny być przeprowadzane na małych grupach (od 18 do 24) zdrowych, dorosłych ochotników. Nie mogą oni palić papierosów oraz przyjmować innych leków poza badanym.

Chociaż w wielu schorzeniach leki generyczne mogą być atrakcyjną, tańszą alternatywą dla leków oryginalnych, to pod tym względem padaczka jest wyjątkowa z uwagi na poważne konsekwencje nawrotu napadów. Wielu klinicystów wyraża obawy związane z zamianą leków oryginalnych na generyczne u osób cierpiących na padaczkę.

Zgodnie z opublikowanymi w piśmiennictwie badaniami ankietowymi oraz opisami przypadków zamiana leków z oryginalnych na generyczne może prowadzić do zwiększenia częstości napadów padaczkowych lub nasilenia objawów ubocznych. Wiele towarzystw naukowych sprzeciwia się zmianie leków u chorych na epilepsję, szczególnie leczonych niskimi oraz wysokimi dawkami. Chociaż leki generyczne oferują istotne ograniczenie kosztów leczenia, to decyzja o zmianie terapii nie powinna być rutynowa, ale raczej podejmowana indywidualnie, po dogłębnej analizie wielu czynników. Szczególną uwagę należy zachować u chorych na padaczkę leczonych lekami o wąskim indeksie terapeutycznym.

W 1984 r. Kongres Stanów Zjednoczonych przyjął „The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act”, zwany w skrócie ustawą Hatcha-Waxmana. Od tego czasu producenci leków generycznych nie muszą potwierdzać skuteczności oraz bezpieczeństwa ich produktów w kosztownych badaniach klinicznych. Chociaż leki generyczne muszą spełniać te same standardy jakości i bezpieczeństwa, to są średnio o 20-60% tańsze od ich oryginalnych odpowiedników. Wobec stale rosnących nakładów na opiekę zdrowotną ich stosowanie może być uzasadnione ekonomicznie. Jak wynika z danych Europejskiego Stowarzyszenia Producentów Leków Generycznych (European Generic Medicines Association – EGA), udział wartościowy i ilościowy tych zamienników w Polsce już w 2007 r. wynosił odpowiednio 65,2% oraz 85,5% i był jednym z wyższych w Europie. Producenci leków generycznych przed wprowadzeniem generyku na rynek zobowiązani są do wykazania jego biorównoważności (bioequivalence) z lekiem oryginalnym.

Biorównoważność

Biorównoważność defi niowana jest przez Amerykańską Agencję do Spraw Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) jako brak znaczących różnic w biodostępności dwóch produktów leczniczych w miejscu ich działania, po podaniu tej samej dawki molowej w podobnych warunkach i odpowiednio zaprojektowanych badaniach. Podobnie EMA uważa dwa produkty terapeutyczne, zawierające tę samą substancję leczniczą, za biorównoważne, jeżeli ich dostępność biologiczna, po podaniu w tej samej dawce molowej, jest zasadniczo podobna w odniesieniu do skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania. Zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) badania biorównoważności leków przeprowadza się na grupach od 18 do 24 zdrowych ochotników w wieku od 18 do 55 lat z prawidłową masą ciała. Ponadto badani nie mogą palić tytoniu oraz przyjmować innych leków poza badanym. W celu zminimalizowania potencjalnego wpływu posiłków FDA zaleca stosowanie standardowej diety. Każdy z badanych otrzymuje w losowej kolejności pojedyncze dawki leku oryginalnego i generycznego (tzw. przekrzyżowany układ doświadczalny). Umożliwia to ocenę różnic w szybkości oraz stopnia wchłaniania się obu porównywanych preparatów. Ocena biorównoważności oparta jest na takich parametrach farmakokinetycznych jak powierzchnia pod krzywą (area under curve – AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax). Zgodnie z zaleceniami europejskimi za biorównoważne uważa się leki, których 90% przedziałów ufności dla AUC i Cmax zawiera się w granicach od 80% do 125%.

Prowadzenie badań biorównoważności zgodnie z metodologią proponowaną przez FDA budzi w środowiskach medycznych pewne obawy. Po pierwsze z uwagi na fakt, że prowadzone są na małych grupach zdrowych ochotników, przez co mogą być za mało czułe do uchwycenia klinicznie istotnych różnic w biorównoważności, które byłyby znaczące u chorych na padaczkę. Po drugie analizowanie średnich pomiarów dla całej grupy, zamiast indywidualnych różnic parametrów farmakokinetycznych, może być niewystarczające dla wykazania terapeutycznej biorównoważności u wszystkich chorych. Po trzecie w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym nawet niewielkie różnice stężenia farmaceutyku we krwi mogą prowadzić do poważnych konsekwencji. Badacze z Kanady proponują nawet dla tej grupy leków wprowadzenie bardziej restrykcyjnych kryteriów i ograniczenie zakresu normy do 90-112% dla 90% przedziałów ufności dla AUC i Cmax. Chociaż EMA zaznacza, że w szczególnych przypadkach zakres może być zawężony, to nie podaje dokładnie rozmiaru normy oraz jakich leków ma on dotyczyć.

Problemy związane z zamianą leków

Chociaż stosunek substancji pomocniczych do oryginalnej powinien być taki sam w przypadku leków generycznych oraz oryginalnych, to substancje uzupełniające nie muszą być identyczne. Należy pamiętać, że substancje pomocnicze odgrywają istotną rolę w wiązaniu czy rozpuszczaniu się leku. Do czego może prowadzić ich zamiana, pokazało zatrucie fenytoiną na szeroką skalę w Australii. Zmiana przez producenta substancji uzupełniającej, jaką był dwuwodny siarczan wapnia na laktozę, spowodowała objawy zatrucia fenytoiną u 51 chorych przyjętych w kwietniu i maju 1968 r. do szpitala w Brisbane. U 34 z 39 chorych (87%), którym oznaczono poziom fenytoiny, przekraczał on wartości referencyjne (norma od 10 do 20 μg/ml).

W piśmiennictwie opublikowano wiele doniesień, w których wiązano zwiększenie liczby napadów padaczkowych, nasilenie objawów ubocznych czy wystąpienie objawów zatrucia w związku z zamianą leku z oryginalnego na generyczny (głównie preparatów przeciwpadaczkowych o wąskim spektrum działania: fenytoiny, karbamazepiny oraz kwasu walproinowego). Ponadto, jak pokazują wyniki badań, po zmianie leku oryginalnego na generyczny, leki padaczkowe częściej zamieniane są „z powrotem” (switch-back) w porównaniu z innymi grupami farmaceutyków (np. statynami). W jednym z badań odsetek chorych, w których zamieniane „z powrotem” były leki przeciwpadaczkowe, był wyższy niż przy innych farmaceutykach i wynosił odpowiednio (12,9-20,9% i 1,5-2,9%) [16]. W drugim jeszcze wyższy – odpowiednio 20,8-44,1% i 7,7-9,1%. Chociaż autorzy tych prac tego nie oceniali, to przypuszczają, że powroty do dotychczasowego leczenia mogły wynikać z utraty kontroli napadów lub wystąpienia objawów ubocznych.

W 2009 r. opublikowano badanie, w którym oceniano związek pomiędzy zmianą leku z oryginalnego na generyczny, a wezwaniem pogotowia, pobytem na szpitalnym oddziale ratunkowym lub hospitalizacją. Zgodnie z jego wynikami ryzyko było o 81% większe u chorych, u których dokonano zamiany leku w porównaniu z chorymi, u których kontynuowano dotychczasowe leczenie. Wyżej cytowane dane mogą u leczonych pacjentów oraz ich lekarzy wywołać obawy dotyczące stosowania leków generycznych. Zgodnie z wynikami ankiety przeprowadzonej wśród neurologów w Stanach Zjednoczonych z zamianą leku oryginalnego na generyczny 68% ankietowanych wiązało zwiększenie częstości napadów u swoich chorych, a 56% nasilenie objawów ubocznych. U niektórych pacjentów prawdopodobieństwo wystąpienia terapeutycznej nierównoważności jest wysokie. Do czynników ryzyka jej pojawienia się zalicza się wąski indeks terapeutyczny leków, ich słabą rozpuszczalność w wodzie oraz nieliniową farmakokinetykę. Wąski indeks terapeutyczny u ludzi definiowany jest przez FDA jako mniej niż dwukrotna różnica pomiędzy minimalnym stężeniem wywołującym efekt toksyczny a minimalnym stężeniem terapeutycznym leku we krwi. W przypadku niektórych leków przeciwpadaczkowych, jak karbamazepina czy kwas walproinowy, spełnione są dwa z wcześniej wymienionych czynników, a dla fenytoiny nawet wszystkie trzy. 

Rekomendacje towarzystw naukowych

Niemiecka sekcja Międzynarodowej Ligi Przeciwpadaczkowej nie zaleca zamiany leków u chorych bez napadów padaczkowych. Natomiast u pacjentów z napadami zmiana jest akceptowalna, ale wymaga monitorowania poziomu leku w surowicy. Zdaniem angielskiego National Institute of Clinical Excellence (NICE) brak jest wystarczających danych do opracowania rekomendacji stosowania leków generycznych w leczeniu padaczki. Amerykańska Akademia Neurologiczna (American Academy of Neurology – AAN) nie zaleca zamiany leków bez zgody lekarza prowadzącego. Zgodnie z opublikowanym w 2007 r. stanowiskiem Amerykańskiego Towarzystwa Epileptologicznego (American Epilepsy Society – AES) farmaceutyki nie mogą być zamieniane do czasu opublikowania prospektywnych badań u chorych na padaczkę.

Badania biorównoważności u chorych z padaczką

W związku z narastającymi obawami zarówno leczonych chorych, jak i środowiska medycznego dotyczących stosowania leków generycznych, FDA przeznaczyła fundusze na przeprowadzenie dwóch badań. Ich celem było wykazanie biorównoważności między preparatami oryginalnymi a generycznymi u chorych leczonych na padaczkę lamotryginą. Badania BEEP (BioEquivalence in Epilepsy Patients) oraz EQUIGEN (Equivalence Among Generic Antiepileptic Drugs) były randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi badaniami równoważności, przeprowadzonymi metodą krzyżową. Do pierwszego włączono 35 chorych (w wieku 19-66 lat) z dodatnim wywiadem w kierunku opornych na leczenie napadów padaczkowych, występowania nietolerowanych objawów ubocznych oraz nasilenia częstości napadów po zmianach leków. Wykazano biorównoważność lamotryginy oraz jej generyku oraz nie odnotowano istotnych różnic w częstości napadów. Natomiast do drugiego badania włączono 33 chorych leczonych lamotryginą w dawkach od 100 mg do 400 mg/dobę. Porównywano ze sobą generyki lamotryginy o niskiej i wysokiej biorównoważności, co zgodnie z założeniem autorów miało odpowiadać „najgorszemu scenariuszowi” (worst-case scenario), z którym można mieć do czynienia w praktyce klinicznej. Nie wykazano istotnych różnic w kontroli napadów padaczkowych oraz profilu działań niepożądanych. Ograniczeniami opublikowanych badań były małe grupy oraz stosowanie tylko jednego leku przeciwpadaczkowego. Wymagają one potwierdzenia na bardziej licznych grupach oraz u chorych stosujących inne farmaceutyki przeciwpadaczkowe.

Skoro w rygorystycznie przeprowadzonych testach leki generyczne są biorównoważne, pozostaje pytanie, dlaczego w piśmiennictwie publikowane są doniesienia o pogorszeniu kontroli napadów padaczkowych po zmianie leków. Napady są niemożliwymi do przewidzenia incydentami. Ich wystąpienie po zamianie leków może być z nią wiązane. Należy również pamiętać, że leki generyczne mogą być uważane przez chorych jako mniej wartościowe od oryginalnych. W jednym z badań w chorobie Parkinsona wykazano lepszą odpowiedź na „droższe placebo” niż „tańsze placebo”. Zdaniem niektórych badaczy nawet sama zmiana wyglądu leku może również prowadzić do nieprzestrzegania zaleceń. W 2016 r., po opublikowaniu wyników badań BEEP i EQUIGEN, AES zajęło stanowisko, zgodnie z którym potwierdzono, że przeprowadzono dobrze zaplanowane i prospektywne badania dotyczące stosowania leków generycznych u chorych na padaczkę. Standardy prowadzenia przez FDA badań biorównoważności oceniono jako odpowiednie dla oceny leków przeciwpadaczkowych. Wykazano biorównoważność generyków oraz stwierdzono, że mogą być bezpiecznie zamieniane. Pozostałe, wcześniej cytowane towarzystwa, nie zmieniły swoich stanowisk.

Stanowisko polskich ekspertów

Podsumowanie

Chociaż leki generyczne oferują istotne ograniczenie kosztów leczenia, to decyzja o zmianie leczenia nie powinna być rutynowa, ale raczej podejmowana indywidualnie, po szczegółowej analizie wielu wspomnianych w tym artykule czynników. Innymi słowy – powinna być oparta na przesłankach merytorycznych, a nie marketingowych.

Źródło:

Kopka M.: Zmiana leków oryginalnych na generyczne w leczeniu padaczki. Neurol Prakt 2018; 3: 7-11.