Honokiol – potencjalne możliwości zastosowania w chorobach układu nerwowego

Honokiol – potencjalne możliwości zastosowania w chorobach układu nerwowego
Jan Kochanowski
Klinika Neurologii
II Wydział Lekarski
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Streszczenie

Honokiol jest związkiem polifenolowym, tradycyjnie stosowanym w praktyce medycznej w większości krajów Azji Południowo-Wschodniej, a obecnie szeroko badanym ze względu na swoje plejotropowe działanie. W modelach doświadczalnych stwierdzono działanie neuroprotekcyjne związku, które uzyskiwano dzięki wykorzystaniu różnych mechanizmów jego działania. Honokiol znajduje zastosowanie w terapii przeciwlękowej i przeciwbólowej, przy wykorzystaniu jego właściwości przeciwzapalnych. Udowodniono skuteczność związku w ograniczaniu ogniska niedokrwiennego mózgu u zwierząt oraz w hamowaniu napadów padaczkowych. Zaobserwowano korzystny wpływ honokiolu w leczeniu zaburzeń poznawczych w modelach doświadczalnych. Większość aktualnych badań dotyczących tego związku skupiła się także na jego właściwościach chemioterapeutycznych.

Honokiol może również być skutecznym środkiem neuroochronnym. Przegląd podsumowuje to, co obecnie wiadomo szczególnie w odniesieniu do mechanizmów zaangażowanych w działanie neuroprotekcyjne, przeciwbólowe, przeciwnowotworowe tego związku oraz identyfikuje potencjalne obszary dalszych badań.

Abstract
Honokiol is a poly-phenolic compound that is traditionally used in medical practice throughout Southeast Asia, and is gaining popularity in western studies due to its pleiotropic activities. Its neuroprotective effects have been studied in experimental models, through various pharmacologic actions. Honokiol exhibits potency, particularly anxiolytic and analgesic through its anti-inflammatory effect. Honokiol has been found to mitigate effect of stroke and epileptic seizures and also improves performance on learning and memory tests in animal models. Honokiol has been shown to exert chemopreventive effect.

Honokiol appears to have a neuroprotective action and it easily crosses the blood barrier. This review summarizes the current state of research, particularly with respect to its potential neuroprotective, analgesic and antitumorigenic role and defines major fields of future investigation.

Słowa kluczowe: honokiol, neuroprotekcja, ból, udar, padaczka, zaburzenia poznawcze
Keywords: honokiol, neuroprotection, pain, stroke, epilepsy, cognitive disorders
Honokiol jest związkiem bioaktywnym uzyskanym z kilku gatunków rodzaju Magnolia: (officinalis, obovata i grandiflora) z rodziny Magnoliaceae [1]. Nazwa rodzaju Magnolia została nadana przez Charles’a Plumiera i była związana z upamiętnieniem francuskiego botanika Pierre’a Magnola.

Magnolie rosną dziko w Azji Wschodniej oraz w Ameryce Południowej i Północnej, gdzie znane są jako houpa. W Japonii Magnolia obovata była używana w podobny sposób i jest znana jako koboku.

Kora, szyszki i liście pochodzące z rośliny Magnolia officinalis są od dawna stosowane w tradycyjnej medycynie chińskiej.

Magnolia obovata jest składnikiem herbat ziołowych pochodzących z Azji, w tym houpo i saiboku-tu.

Ostatnie, dość liczne badania na zwierzętach i modelach in vitro wykazały wiele właściwości biologicznych honokiolu, w tym działanie:
  • antyarytmiczne [2],
  • przeciwzapalne [3],
  • przeciwpłytkowe [4],
  • hamujące angiogenezę [5, 6],
  • przeciwnowotworowe [7],
  • anksjolityczne [8],
  • antyoksydacyjne [9].

Stwierdzono również, że honokiol posiada aktywność o szerokim spektrum działania przeciwko:
  • drobnoustrojom [10],
  • zakażeniom grzybiczym [11],
  • HIV (ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności) [12].

Zauważono ponadto, że honokiol hamuje procesy związane z tworzeniem zakrzepów dzięki hamowaniu powstawania tromboksanu, a także przez wewnątrzkomórkową mobilizację wapnia w płytkach krwi [13]. W latach 90. odnotowano ponadto, że honokiol wykazuje aktywność jako:
  • zmiatacz rodników hydroksylowych,
  • substancja hamująca peroksydację lipidów,
  • substancja modulująca aktywność acetylotransferazy acetylo-CoA, biorąca udział w syntezie 1-alkilo-sn-glicero-3-fosfocholiny – głównego związku pośredniego w wytwarzaniu czynnika aktywującego płytki krwi (platelet-activating factor – PAF) [14].

Honokiol jest małym bifenolowym lignanem o wzorze cząsteczkowym C18H18O2 i masie cząsteczkowej 266 g/mol. Składa się z para-allilofenolu i orto-allilofenolu, które są połączone ze sobą za pomocą sprzężenia orto-, para-C-C.

Honokiol wykazuje dwufazowy profi l kinetyczny, składający się z fazy szybkiej dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza eliminacji [15].

W licznych badaniach udowodniono, że honokiol może przechodzić przez barierę krew–mózg [16]. Można więc założyć, że z uwagi na jego łatwą dostępność do tkanki nerwowej, związek ten wywiera bezpośredni korzystny wpływ na komórki nerwowe. Natomiast jego działanie związane z neuroprotekcją prawdopodobnie odbywa się przez promowanie alternatywnych biochemicznych szlaków endogennych przez modulowanie różnych mechanizmów zapalnych [17].

W badaniach przedklinicznych wykazano, że honokiol łagodzi skutki udaru mózgu [18, 19] i napadów padaczkowych [20] oraz poprawia wyniki testów uczenia się i pamięci w modelach behawioralnych [21].

Działanie neuroochronne substancji być może jest związane ze wspieraniem istniejących połączeń między komórkami nerwowymi, ponieważ honokiol i jego syntetyczne analogi mają silną aktywność neurotropową in vitro [22].

Kolejna grupa badań dotyczy wpływu honokiolu na zaburzenia o charakterze lękowym i depresyjnym. Uważa się, że działanie przeciwlękowe jest związane z powinowactwem do receptora GABA-ergicznego (gamma-aminobutyric acid A – GABAA), który jest punktem docelowym działania benzodiazepin – leków o działaniu przeciwlękowym.

Kuribara i wsp. badając wpływ podawanego doustnie honokiolu w modelu zachowania zwierząt, wykazali, że pojedyncza doustna dawka honokiolu zwiększała zakres zachowań eksploracyjnych, przy jednoczesnym zmniejszeniu objawów związanych z lękiem. Efekt ten obserwowano przy powtarzanych i bardzo niskich dawkach (0,2 mg/kg). Autorzy doszli do wniosku, na podstawie analizy uzyskanych wyników, że honokiol ma lepszy profi l działania przeciwlękowego, a przy tym mniej działań ubocznych niż diazepam. Być może jest to związane z innymi mechanizmami działania przeciwlękowego honokiolu niż w przypadku diazepamu [23].

Honokiol wykazuje swoistą selektywność dla różnych podtypów receptora GABAA. Taferner i wsp. badali wpływ związku i jego pochodnych (m.in. magnololu) na czynność receptorów GABA A, zwracając uwagę na ich aktywność w stosunku do poszczególnych podtypów receptora. Uważają, że głównie jest to zasługa grupy acetamidowej honokiolu [24].

Kolejnym mechanizmem działania honokiolu, aktywującym układ GABA-ergiczny, jest stwierdzany wpływ tego związku na dekarboksylazę kwasu glutaminianowego (glutamic acid decarboxylase – GAD). GAD jest enzymem, który bierze udział w syntezie kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Stwierdzano znacząco zwiększoną aktywność w obrębie hipokampa GAD u myszy leczonych honokiolem, co sugeruje, że honokiol może wpływać na wielkość syntezy GABA w mózgu [25].

Ostatnie doświadczenia miały na celu zbadanie wpływu honokiolu na sen. Stwierdzono, że związek [10 mg/kg i 20 mg/kg) znacznie skraca czas zasypiania i zwiększa ilość (czas) snu w fazie non REM bez wpływu na sen w fazie REM. Wykazano także, że pobudzające neurony stymulujące sen znajdują się w okolicach pól przedwzrokowych podwzgórza [26].

Przechodząc do kolejnych możliwości wykorzystania honokiolu, należy wspomnieć o działaniu przeciwzapalnym i immunomodulacyjnym, które może zostać wykorzystane w leczeniu szeroko pojętych procesów zapalnych, w tym zapalnego komponentu, jaki stwierdzamy w procesie bólu.

Stwierdzono, że honokiol i magnolol wykazują podobną zdolność blokowania odpowiedzi na ból wywołanej zarówno przez glutaminian, substancję P, jak i prostaglandynę (PGE2). Odnotowano jednak pewne różnice w działaniu obu substancji. Na przykład niższe dawki honokiolu niż magnololu były potrzebne do wywołania efektu przeciwbólowego w doświadczalnym modelu bólu indukowanego przez substancję P i PGE2 [10].

Badania doświadczalne Chao i wsp. związane z wywoływaniem procesu zapalnego i jego reakcją na podanie honokiolu dowiodły, że hamuje on aktywność tlenku azotu, którego ekspresję badano w makrofagach, a także kinaz białkowych C-α i aktywację NF-κB [27]. Badania te są poparte pracami Murakamiego i wsp., którzy stwierdzili podobne hamujące działanie honokiolu na czynność NF-κB i cyklooksygenazy (cyclooxygenase 2 – COX-2) [28].

Wydaje się zatem, że działanie przeciwbólowe honokiolu jest wieloczynnikowe, prawdopodobnie mające wpływ na:
  • procesy zapalne,
  • receptor NMDA,
  • hamowanie aktywności glutaminianu i substancji P.

Honokiol może być prawdopodobnie użytecznym dodatkiem do leczenia u człowieka stanów bólowych, przebiegających z wyraźnymi objawami stanu zapalnego.

Chociaż od tysiącleci honokiol znajduje zastosowanie w tradycyjnych lekach, dogłębne zrozumienie jego bioaktywności pomoże w stosowaniu tego związku lub jego pochodnych u osób w różnych stanach patologicznych. Wydaje się, że jego celowane działanie na komórki nowotworowe w OUN, przy zachowaniu i ochronie zdrowych neuronów oraz skuteczny udział w zapobieganiu szkodliwym skutkom niedokrwienia mózgu, napadu padaczkowego, lęku, depresji i bólu czyni go wszechstronnym, ale przede wszystkim wartym dalszych badań na ludziach [8, 29, 30, 31, 32, 33]. Możliwe jest, że wiele efektów przeciwzapalnych honokiolu może wynikać z modulacji tylko jednego czynnika, który nie został jeszcze poznany. Jego rozpuszczalność w lipidach prawdopodobnie dalej przyczynia się do działania w wielu miejscach, w tym także po przekroczeniu bariery krew–mózg. Być może plejotropowe efekty honokiolu można częściowo przypisać strukturze chemicznej, która czyni go podobnym w swoim działaniu do propofolu.

Polifenole, podobnie jak fenole, są związkami zdolnymi do interakcji z białkami błonowymi dzięki wiązaniom wodorowym i oddziaływaniom hydrofobowym. Propofol, podobnie jak honokiol, odgrywa rolę nie tylko jako środek znieczulający, lecz także jako środek neuroochronny, przeciwzapalny i przeciwnowotworowy [34]. Prawdopodobne, że w miarę prowadzenia dalszych badań przy użyciu propofolu, honokiolu i innych związków o podobnej strukturze odkryjemy więcej wspólnych cech, które pomogą w dokładniejszym zdefi niowaniu ich mechanizmów działania.

Stosowanie honokiolu nie jest całkowicie pozbawione ryzyka, chociaż badania nad tym związkiem u pacjentów w dawkach terapeutycznych do tej pory nie wskazują na istnienie ważnych działań niepożądanych. Badania toksykologiczne ekstraktu z kory i szyszek magnolii nie wykazały żadnych patologicznych zmian w wątrobie, płucach, nerkach, śledzionie, mózgu, sercu, trzustce, jelitach ani szpiku kostnym zwierząt po podaniu dożylnym lub doustnym, co sugeruje, że jest substancją bezpieczną.

Badania dotyczące neuroprotekcji wskazują, że niskie dawki honokiolu działają neuroochronnie, wysokie (10 μmol) zaś zwiększają śmiertelność neuronów in vitro (podawanych bezpośrednio do neuronów korowych płodu) [35]. Sugeruje to potrzebę dalszej analizy parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u ludzi, zanim zostanie ustalona potencjalnie toksyczna dawka tej substancji.

Mimo że farmakodynamika i farmakokinetyka honokiolu zostały dokładnie zbadane na szczurach, to przed jego szerokim zastosowaniem konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań u pacjentów. Modyfikacja jego struktury, a także sposobów jego podawania to kolejne kierunki działań nad poszukiwaniem możliwości zastosowania honokiolu u ludzi.

Reasumując, wydaje się, że honokiol ma kilka potencjalnych zalet jako środek terapeutyczny dla anestezjologów, neurologów i lekarzy zajmujących się bólem.


POBIERZ ARTYKUŁ


Piśmiennictwo
1. Esumi T, Makado G, Zhai H, Shimizu Y, Mitsumoto Y, Fukuyama Y (2004) Effi cient synthesis and structure-activity relationship of honokiol, a neurotrophic biphenyl-type neolignan. Bioorg Med Chem Lett 14: 2621-2625.
2. Tsai SK, Huang CH, Huang SS, Hung LM, Hong CY (1999) Antiarrhythmic effect of magnolol and honokiol during acute phase of coronary occlusion in anesthetized rats: influence of L-NAME and aspirin. Pharmacology 59: 227-233.
3. Liou KT, Lin SM, Huang SS, Chih CL, Tsai SK (2003) Honokiol ameliorates cerebral infarction from ischemia-reperfusion injury in rats. Planta Med 69: 130-134.
4. Hu H, Zhang XX, Wang YY, Chen SZ (2005) Honokiol inhibits arterial thrombosis through endothelial cell protection and stimulation of prostacyclin. Acta Pharmacol Sin 26: 1063-1068.
5. Bai X, Cerimele F, Ushio-Fukai M, Waqas M, Campbell PM, Govindarajan B et al (2003) Honokiol, a small molecular weight natural product, inhibits angiogenesis in vitro and tumor growth in vivo. J Biol Chem 278: 35501-35507.
6. Hu J, Chen LJ, Liu L, Chen X, Chen PL, Yang G et al (2008) Liposomal honokiol, a potent anti-angiogenesis agent, in combination with radiotherapy produces a synergistic antitumor efficacy without increasing toxicity. Exp Mol Med 40: 617-628.
7. Yang SE, Hsieh MT, Tsai TH, Hsu SL (2002) Down-modulation of Bcl-XL, release of cytochrome c and sequential activation of caspases during honokiol-induced apoptosis in human squamous lung cancer CH27 cells. Biochem Pharmacol 63: 1641-1651.
8. Kuribara H, Stavinoha WB, Maruyama Y (1999) Honokiol, a putative anxiolytic agent extracted from magnolia bark, has no diazepam-like side-effects in mice. J Pharm Pharmacol 51: 97-103.
9. Zhao C, Liu ZQ (2011) Comparison of antioxidant abilities of magnolol and honokiol to scavenge radicals and to protect DNA. Biochimie 93: 1755-1760.
10. Park J, Lee J, Jung E, Park Y, Kim K, Park B et al (2004) In vitro antibacterial and anti-infl ammatory effects of honokiol and magnolol against Propionibacterium sp. Eur J Pharmacol 496: 189-195.
11. Ho KY, Tsai CC, Chen CP, Huang JS, Lin CC (2001) Antimicrobial activity of honokiol and magnolol isolated from Magnolia officinalis. Phytother Res 15: 139-141.
12. Amblard F, Delinsky D, Arbiser JL, Schinazi RF (2006) Facile purification of honokiol and its antiviral and cytotoxic properties. J Med Chem 49: 3426-3427.
13. Hamasaki Y, Muro E, Miyanji S, Yamamoto S, Kobayashi I, Sato R, Zaitu M, Matsuo M, Ichimaru T, Tasaki H, Miyazaki S (1996) Inhibition of leukotriene synthesis by honokiol in rat basophilic leukemia cells. Int Arch Allergy Immunol 110: 278-281.
14. Yamazaki R, Sugatani J, Fujii I, Kuroyanagi M, Umehara K, Ueno A, Suzuki Y, Miwa M. (1994) Development of a novel method for determination of acetyl-CoA:1-alkyl-sn-glycero-3-phosphocholine acetyltransferase activity and its application to screening for acetyltransferase inhibitors: inhibition by magnolol and honokiol from magnoliae cortex. Biochem Pharmacol 47: 995-1006.
15. Tsai TH, Chou CJ, Cheng FC, Chen CF (1994) Pharmacokinetics of honokiol after intravenous administration in rats assessed using high-performance liquid chromatography. J Chromatogr B Biomed Appl 655: 41-45.
16. Lin JW, Chen JT, Hong CY, Lin YL, Wang KT, Yao CJ et al (2012) Honokiol traverses the blood-brain barrier and induces apoptosis of neuroblastoma cells via an intrinsic bax-mitochondrion-cytochrome c-caspase protease pathway. Neuro Oncol 14(3): 302-314.
17. Trapani G, Altomare C, Liso G, Sanna E, Biggio G (2000) Propofol in anesthesia. Mechanism of action, structure-activity relationships, and drug delivery. Curr Med Chem 7(2): 249-271.
18. Liou KT, Lin SM, Huang SS, Chih CL, Tsai SK (2003) Honokiol ameliorates cerebral infarction from ischemia-reperfusion injury in rats. Planta Med 69(2): 130-134.
19. Liou KT, Shen YC, Chen CF, Tsao CM, Tsai SK (2003) Honokiol protects rat brain from focal cerebral ischemia-reperfusion injury by inhibiting neutrophil infi ltration and reactive oxygen species production. Brain Res 992(2): 159-166.
20. Chang-Mu C, Jen-Kun L, Shing-Hwa L, Shoei-Yn LS (2010) Characterization of neurotoxic effects of NMDA and the novel neuroprotection by phytopolyphenols in mice. Behav Neurosci 124(4): 541-553.
21. Matsui N, Takahashi K, Takeichi M, Kuroshita T, Noguchi K, Yamazaki K et al (2009) Magnolol and honokiol prevent learning and memory impairment and cholinergic deficit in SAMP8 mice. Brain Res 1305: 108-117.
22. Praveen Kumar V, Gajendra Reddy R, Vo DD, Chakravarty S, Chandrasekhar S, Gree R (2012) Synthesis and neurite growth evaluation of new analogues of honokiol, a neolignan with potent neurotrophic activity. Bioorg Med Chem Lett 22(3): 1439-1444.
23. Kuribara H, Stavinoha WB, Maruyama Y (1998) Behavioural pharmacological characteristics of honokiol, an anxiolytic agent present in extracts of Magnolia bark, evaluated by an elevated plus-maze test in mice. J Pharm Pharmacol 50(7): 819-826.
24. Taferner B, Schuehly W, Huefner A, Baburin I, Wiesner K, Ecker GF et al (2011) Modulation of GABAA-receptors by honokiol and derivatives: subtype selectivity and structure-activity relationship. J Med Chem 54(15): 5349-5361.
25. Ku TH, Lee YJ, Wang SJ, Fan CH, Tien LT (2011) Eff ect of honokiol on activity of GAD(65) and GAD(67) in the cortex and hippocampus of mice. Phytomedicine 18(13): 1126-1129.
26. Qu WM, Yue XF, Sun Y, Fan K, Chen CR, Hou YP et al (2012) Honokiol promotes non-rapid eye movement sleep via the benzodiazepine site of the GABA(A) receptor in mice. Br J Pharmacol 167(3): 587-598.
27. Li CY, Chao LK, Wang SC, Chang HZ, Tsai ML, Fang SH et al (2011) Honokiol inhibits LPS-induced maturation and inflammatory response of human monocyte-derived dendritic cells. J Cell Physiol 226(9): 2338-2349.
28. Murakami Y, Kawata A, Seki Y, Koh T, Yuhara K, Maruyama T et al (2012) Comparative inhibitory effects of magnolol, honokiol, eugenol and bis-eugenol on cyclooxygenase-2 expression and nuclear factor-kappa B activation in RAW264.7 macrophage-like cells stimulated with fi mbriae of Porphyromonas gingivalis. In vivo 26(6): 941-950.
29. Harada S, Kishimoto M, Kobayashi M, Nakamoto K, Fujita-Hamabe W, Chen HH et al (2012) Honokiol suppresses the development of post-ischemic glucose intolerance and neuronal damage in mice. J Nat Med 66(4): 591-599.
30. Qiang LQ, Wang CP, Wang FM, Pan Y, Yi LT, Zhang X et al (2009) Combined administration of the mixture of honokiol and magnolol and ginger oil evokes antidepressant-like synergism in rats. Arch Pharm Res 32(9): 1281-1291.
31. Li CY, Chao LK, Wang SC, Chang HZ, Tsai ML, Fang SH et al (2011) Honokiol inhibits LPS-induced maturation and inflammatory response of human monocyte-derived dendritic cells. J Cell Physiol 226(9): 2338-2349.
32. Lee YJ, Lee YM, Lee CK, Jung JK, Han SB, Hong JT (2011) Therapeutic applications of compounds in the Magnolia family. Pharmacol Ther 130(2): 157-176.
33. Crane C, Panner A, Pieper RO, Arbiser J, Parsa AT (2009) Honokiol-mediated inhibition of PI3K/mTOR pathway: a potential strategy to overcome immunoresistance in glioma, breast, and prostate carcinoma without impacting T cell function. J Immunother 32(6): 585-592.
34. Yang SC, Chung PJ, Ho CM, Kuo CY, Hung MF, Huang YT et al (2013) Propofol inhibits superoxide production, elastase release, and chemotaxis in formyl peptide-activated human neutrophils by blocking formyl peptide receptor 1. J Immunol 190(12): 6511-6519.
35. Fukuyama Y, Nakade K, Minoshima Y, Yokoyama R, Zhai H, Mitsumoto Y (2002) Neurotrophic activity of honokiol on the cultures of fetal rat cortical neurons. Bioorg Med Chem Lett 12(8): 1163-1166.

Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Jan Kochanowski
Klinika Neurologii II Wydziału Lekarskiego WUM
Szpital Bielański im. ks. J. Popiełuszki
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel.: 22 56 90 207; e-mail: own@tlen.pl


Alanerv
poprzedni artykuł