Charakterystyka profilów bezwzględnej liczby limfocytów u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fumaranem dimetylu

Iwona Rościszewska-Żukowska

Omówienie artykułu:

Characterizing absolute lymphocyte count profiles in dimethyl fumarate-treated patients with MS

Od 1 lipca 2016 r. w wachlarzu terapeutycznym refundowanych w Polsce leków immunomodulacyjnych tzw. I linii znalazł się fumaran dimetylu (DMF). Stąd informacje na temat możliwych, a przede wszystkim poważnych działań niepożądanych oraz sugestii monitorowania pacjenta w celu ich uniknięcia stają się bardzo ważnym tematem wśród lekarzy zajmujących się terapią pacjentów z postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego. Wśród poznanych w próbach klinicznych najczęstszych działań niepożądanych oprócz zaczerwienienia twarzy i zaburzeń żołądkowo-jelitowych wymienić można również zaburzenia w układzie białokrwinkowym: leukopenię i limfopenię. W aspekcie doniesień o wystąpieniu czterech przypadków PML u pacjentów w terapii DMF, w tym jednego śmiertelnego, ocena limfocytów oraz ryzyka wystąpienia poważnych infekcji, m.in. oportunistycznych, jest niezwykle istotna. Celem autorów pracy była ocena profilu limfopenii i jej ew. wpływu na skuteczność terapii.

Autorzy przeanalizowali dane z badania fazy IIb, dwóch badań III fazy – DEFINE i CONFIRM, a także z badania ENDORSE będącego przedłużeniem badań fazy III. Łącznie przeanalizowano 2513 pacjentów z postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego (sclerosis multiplex – SM) przyjmujących fumaran dimetylu w różnych dawkach. Stwierdzono, że DMF powoduje obniżenie liczby limfocytów średnio o 30% w pierwszym roku terapii, osiągając fazę plateau, a następnie u większości pacjentów utrzymuje się na stałym poziomie – powyżej dolnej granicy normy. Zauważono również, że stopień redukcji poziomu limfocytów nie był zależny od przyjmowanej dawki. Jedynie u 2,2% pacjentów leczonych powyżej 6 miesięcy wystąpiła limfopenia < 500 mm³, która również utrzymywała się na niezmiennym poziomie przez cały okres obserwacji. Autorzy sugerują, że limfopenia < 500 mm³ utrzymująca się ≥ 6 miesięcy może być wczesnym predyktorem ryzyka wystąpienia ciężkiej przetrwałej limfopenii i u takich pacjentów terapia DMF powinna być przerwana. Sugestie autorów znalazły również swoje implikacje jako rekomendacje w prowadzeniu terapii w ulotce leku w USA. Jest to również przygotowywane w Charakterystyce produktu leczniczego w Unii Europejskiej. Taka informacja dla lekarzy w Polsce obecnie zawarta jest w komunikacie do profesjonalnego personelu medycznego opracowanego przez firmę Biogen z 16 listopada 2015 r.

W analizie danych z omawianego opracowania stwierdzono, że odstawienie leku w tej grupie chorych wiąże się z normalizacją wartości limfocytów. Autorzy pracy próbowali ocenić tempo tych zmian, jednak dane pochodzą tylko od 9 pacjentów, którzy zakończyli terapię. U 8 z nich obserwowano limfopenię utrzymującą się powyżej jednego miesiąca.

W analizie tej nie zauważono korelacji pomiędzy wzrostem ryzyka poważnych infekcji, włączając infekcje oportunistyczne, a wystąpieniem limfopenii, co może wynikać z rzadkiego występowania infekcji w badanej grupie – 3% pacjentów. Chociaż autorzy nie zauważyli również zależności pomiędzy zwiększeniem występowania poważnych infekcji a wyższym stopniem limfopenii, wystąpienie jednego przypadku postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (progressive multifocal leukoencefalopathy – PML) u pacjenta leczonego DMF 2 x 240 mg z poważną przetrwałą limfopenią < 500 mm³, utrzymującą się przez 3,5 roku, powinno wzmóc ostrożność w systematycznym monitorowaniu limfocytów i ewentualnej ocenie ryzyka. Biorąc pod uwagę powyższe oraz liczbę osób leczonych DMF (powyżej 170 000 – do sierpnia 2015 r.), lekarz prowadzący terapię powinien ocenić korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia u każdego pacjenta z dużą limfopenią utrzymującą się powyżej 6 miesięcy.

Na podstawie doniesień z artykułu możemy prowadzić terapię DMF z poczuciem większego bezpieczeństwa u pacjentów, u których w pierwszych 6 miesiącach i 1. roku leczenia poziom limfocytów będzie w normie, gdyż ta grupa chorych prawdopodobnie nie rozwinie ciężkiej i długotrwałej limfopenii, tj. < 500 mm³, utrzymującej się ≥ 6 miesięcy.

Niezależnie od poziomu limfocytów we krwi, obecności lub nieobecności limfopenii skuteczność terapii mierzona redukcją rocznego wskaźnika rzutów (annualized relapse rate – ARR) pozostaje na tym samym poziomie. Stąd poziom limfocytów nie może być dla lekarza prowadzącego terapię wykładnikiem jej skuteczności, a limfopenia nie jest głównym mechanizmem efektu terapeutycznego fumaranu dimetylu. Limfopenia wywołana przez DMF jest obserwowana jedynie u ludzi, nie stwierdzano jej w badaniach przedklinicznych. Nie jest też jak dotąd znany bezpośredni mechanizm wpływu leku na limfocyty.

Przedstawione badanie dostarcza wskazówek klinicznych w monitorowaniu i prowadzeniu terapii DMF pacjentów z postacią rzutowo-remisyjną SM oraz pokazuje kierunek dalszych badań klinicznych, które będą miały na celu ocenę nie tylko bezpieczeństwa terapii, ale także wpływu pozaterapeutycznego DMF na limfocyty ludzkie.