W stwardnieniu zanikowym bocznym (sclerosis lateralis amyotrophica – SLA) pierwotnie dochodzi do uszkodzenia ciała komórki (perikarionu), a wtórnie do zajęcia aksonu. Schorzenia, w których pierwotnie zwyrodnieniu ulegają wypustki osiowe komórek ruchowych rogów przednich rdzenia kręgowego, zalicza się do grupy neuropatii ruchowych, stanowiących osobny problem patogenetyczny i kliniczny. W Stanach Zjednoczonych SLA często opisywane jest pod nazwą choroby Lou Gehriga. Choroba zwykle występuje w postaci sporadycznej (90% przypadków), znacznie rzadziej rodzinnej o dziedziczeniu autosomalnym dominującym. Około 50% postaci dziedzicznej rozwija się na podłożu wielogenowym.

Aktualna teoria zakłada, że SLA, postępujące porażenie opuszkowe (progressive bulbar palsy – PBP), pierwotne stwardnienie boczne (primary lateral sclerosis – PLS) i postępujący zanik mięśni (progressive muscular atrophy – PMA) są wariantami jednego zespołu kliniczno-patologicznego, do którego zalicza się ostatnio także otępienie czołowo-skroniowe (frontotemporal dementia – FTD).

Zachorowalność na SLA wynosi 2/100 000, chorobowość 5/100 000. Należy liczyć się ze wzrostem współczynnika zachorowalności ze względu na lepszą wykrywalność choroby i wzrost oczekiwanego czasu życia populacji. Mężczyźni narażeni są na rozwój choroby nieco częściej (1,5 : 1). W postaci sporadycznej średni wiek zachorowania wynosi 60 lat. U 25% chorych objawy pojawiają się przed 50. rokiem życia, wyjątkowo w III i IV dekadzie. Średni czas przeżycia wynosi 3-4 lata. Pacjenci młodsi i z postacią PMA mają szanse istotnie dłuższego przeżycia. W postaci rodzinnej do rozwoju objawów dochodzi około 10 lat wcześniej niż w postaci sporadycznej, choroba trwa też krócej, pacjenci przeżywają średnio 2 lata. Nie stwierdzono wpływu rasy na ryzyko zachorowania, natomiast odmienny może być fenotyp kliniczny choroby.

W etiopatogenezie SLA biorą udział czynniki genetyczne i prawdopodobnie środowiskowe. Pierwsze z nich zdefiniowano w znacznej części postaci rodzinnych, niektóre z nich odgrywają także rolę w postaciach sporadycznych, raczej jako geny ryzyka rozwoju choroby. Wpływ czynników środowiskowych pozostaje kontrowersyjny. Podnoszono rolę urazów mechanicznych, przebytego porażenia prądem elektrycznym, ołowiu i metali śladowych, a także środowiska miejskiego, ale nie zostało to potwierdzone.

Czynniki genetyczne

Zwykle choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący, niemniej jednak w części przypadków dziedziczenie ma charakter recesywny, związany z chromosomem X. Dziedziczenie mendlowskie zostało udowodnione u około 10% chorych ze SLA.

Obecnie znanych jest kilkanaście genów, w których zmiany są wiązane z patologią SLA. Najwcześniej poznany został związek pomiędzy mutacjami w genie kodującym enzym dyzmutazę ponadtlenkową SOD-1 (superoxide dismutase 1) – jedną z trzech izoform tego enzymu katalizującego dysmutację anionorodnika ponadtlenkowego do tlenu i nadtlenku wodoru. SOD-1 występuje w cytoplazmie, przestrzeniach międzybłonowych mitochondriów, peroksysomach, w jądrze komórkowym, druga z izoform (SOD-2) w mitochondriach, trzecia zaś (SOD-3) – pozakomórkowo. Gen SOD-1 jest zlokalizowany na chromosomie 21 w pozycji q22. Kompleks izoform dyzmutazy ponadtlenkowej w warunkach fizjologicznych jest zaangażowany w procesy antyoksydacyjne, zabezpieczające przed reaktywnymi formami tlenu. Przyjmuje się, że mutacja SOD-1 wiąże się z patologią 10-20% rodzinnych postaci SLA, niemniej jednak spotyka się ją także w przypadkach sporadycznych.

W postaciach rodzinnych SLA, w genie SOD-1 opisano wiele mutacji (ponad 100) przynajmniej w 5 eksonach oraz pojedyncze mutacje intronowe. Większość to mutacje typu missense. Niektóre mutacje są związane z fenotypem klinicznym choroby, np. mutacja A4V ze słabo wyrażonymi objawami ze strony górnego neuronu ruchowego i krótszym czasem przeżycia. Recesywną mutację genu SOD-1 (N86S) spotyka się u ludzi młodszych z szybkim postępem choroby. W populacji skandynawskiej często występuje autosomalna recesywna mutacja D90A o odmiennym obrazie klinicznym. Charakteryzuje się ona powoli wstępującym niedowładem spastycznym kończyn dolnych, do którego dopiero później dołączają się objawy ze strony dolnego neuronu ruchowego i zespół opuszkowy. Wysunięto koncepcję, że ta autosomalna mutacja recesywna może działać neuroprotekcyjnie u osób z defektem genu SOD-1, u których choroba przebiega zwykle o wiele ostrzej.

Poza zmutowanym genem SOD-1 u podłoża SLA leży także patologia w innych genach. Najważniejsze z nich to: TARDBP (TAR DNA binding protein 43), FUS (fused-in-sarcoma), C9orf72 [24]. Gen TARDBP koduje wielofunkcyjne białko TDP-43, związane z metabolizmem RNA, stabilizuje mRNA neurofilamentu. Mutacja TARDBP występuje także w postaci sporadycznej SLA. FUS również koduje białko związane z metabolizmem RNA. W wyniku mutacji C9orf72 sekwencja zasad GGGGCC w nukleotydzie powtarza się ponad 30 razy, podczas gdy u osób niedotkniętych SLA do 3 razy. Mutacja C9orf72 jest spotykana w 40% postaci rodzinnych SLA, ale także w niemałym odsetku (7%) postaci sporadycznych. W patologię RNA są zaangażowane również mutacje w innych genach: HNRNP A2/B1, HNRNP A1 oraz EWSR1.

Wadliwa funkcja RNA z kolei powoduje nieprawidłową lokalizację białek wiążących RNA w cytoplazmie, ich patologiczne gromadzenie się w formie agregatów i w konsekwencji przyczynia się do dysfunkcji i zwyrodnienia neuronu ruchowego. Na przykład mutacja TARDBP prowadzi do proteinopatii związanej z białkiem TDP-43, w której wtręty pojawiają się w neuronach i gleju. Białka TDP-43 i FUS są zlokalizowane wewnątrzjądrowo i wewnątrzcytoplazmatycznie. Nieprawidłowa konformacja TDP-43 i FUS w wyniku wcześniej wymienionych patologii genetycznych powoduje, że transport jądro–cytoplazma tych białek jest zbyt szybki. Zmutowane formy TDP-43 i FUS gromadzą się w formie przetrwałych ziarnistości, gdyż mechanizmy autofagiczne z jednej strony nie nadążają z uprzątaniem tych białek, z drugiej zaś same ulegają zaburzeniom w wyniku postępującego zwyrodnienia komórki. Do neurodegeneracji prowadzi także gromadzenie się innych konglomeratów białkowych.

Wiedza o udziale patologii genowych w rozwoju SLA jest daleka od pełnego poznania. Na przykład w wariancie młodzieńczym SLA opisano mutacje związane z genem Alsin. W przypadkach SLA wykryto patologię w genie SMN2, odpowiedzialną za rdzeniowy zanik mięśni.

Ekscytotoksyczność

Patologia neurofilamentów

Neurofilamenty są niezbędne w utrzymaniu przestrzennej budowy komórki i prawidłowym transporcie aksonalnym. W SLA opisano patologię neurofilamentów, zwłaszcza ich nadmierną fosforylację i akumulację. Patologia dotyczy zarówno łańcuchów lekkich, jak i ciężkich. Ta ostatnia występuje intensywniej w perikarionie (rodzinne postaci SOD-1 SLA) w przeciwieństwie do fizjologicznego starzenia, w którym uszkodzenie neurofilamentów jest większe w aksonie. Hiperfosforylacja, niezależnie od lokalizacji, prowadzi do upośledzonego transportu aksonalnego.

W nadmiernej fosforylacji udział bierze glutaminian, z kolei białko TDP-43 stabilizuje mRNA neurofilamentów. W tym miejscu należy zaznaczyć, że pomimo niekiedy odmiennych wyników badań eksperymentalnych, zależnych od przyjętego modelu doświadczalnego, panuje zgodna opinia o niezaprzeczalnym udziale patologii cytoszkieletu motoneuronu w rozwoju SLA.

Mechanizmy immunologiczne

Udział komponentu immunologicznego w patogenezie SLA potwierdzają liczne badania. Ujawniono obecność przeciwciał przeciwko kanałom wapniowym. W rogach przednich rdzenia kręgowego są opisywane nacieki limfocytarne. U myszy transgenicznych obserwowano nadekspresję interleukiny 3 skierowanej przeciwko motoneuronom, prowadzącą do zmian typu SLA, głównie pod postacią ubytków neuronów ruchowych. Typowa dla obrazu morfologicznego SLA jest aktywacja mikrogleju, na przykład w wyniku mutacji w genie C9orf72. Nierozstrzygnięte pozostaje pytanie, czy mikroglej odgrywa rolę neuroprotekcyjną, cytotoksyczną, czy też w grę wchodzą oba mechanizmy. Odnotowano współwystępowanie zmian typu SLA z paraproteinemią i chłoniakiem. Należy jednak zaznaczyć, że w takich przypadkach fenotyp kliniczny choroby neuronu ruchowego może wynikać z jej podłoża paranowotworowego, możliwego do pomylenia ze sporadyczną postacią SLA.

Czynniki wzrostu

Dotychczas nie wykazano pierwotnej roli zaburzeń czynników wzrostu w patogenezie choroby neuronu ruchowego, niemniej jednak ich upośledzona dostępność w wyniku zmian neurodegeneracyjnych w komórce nerwowej zwiększa jej podatność na apoptozę. W badaniach doświadczalnych wykazano, że nie tylko czynniki wzrostu neuronów, jak neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (brain-derived neurotrophic factor – BDNF), neurotroficzny czynnik pochodzenia glejowego (glial-derived neurotrophic factor – GDNF), czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF), lecz także naczyniowe czynniki wzrostu, jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor – VEGF), wspomagają przeżycie komórki nerwowej. W modelach zwierzęcych SLA obserwowano, że zmodyfikowane mezenchymalne komórki macierzyste z nadekspresją GDNF zmniejszały progresję choroby i opóźniały utratę funkcji motorycznych. Jak dotąd zastosowanie kliniczne czynników neurotroficznych u chorych z SLA nie przyniosło oczekiwanych wyników, jak wspomniano bowiem, istota choroby nie leży w ich niedoborze, a nasilenie zmian zwyrodnieniowych w neuronie ruchowym jest tak duże, że substytucja czynnikami wzrostu nie daje efektu albo jest on minimalny. Prace trwają nadal, badacze skupiają się m.in. na wykorzystaniu autologicznych mezenchymalnych komórek macierzystych, pozyskiwanych ze szpiku kostnego. Przede wszystkim wykazano, że terapia była dobrze tolerowana, a u kilku chorych stwierdzono spowolnienie spadku pojemności życiowej płuc, nawet do 36 miesięcy po przeszczepieniu.

Patogeneza SLA a zmiany morfologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN)

Obraz neuropatologiczny postaci sporadycznych SLA jest dobrze znany. Rodzi się jednak pytanie o ewentualne odmienności związane z określonym typem zmian genetycznych i rodzinnymi postaciami choroby.

Postać rodzinna związana z mutacjami w genie SOD-1

Ze względu na to, że ta postać dotyczy tylko około 10% przypadków rodzinnych SLA, w których opisano ponad 130 mutacji w genie SOD-1, doświadczenie autopsyjne jest ograniczone. Niemniej jednak stwierdzono dotąd, że dominują tu – poza rozległą patologią w OUN – dwie formy inkluzji, jedna z nich w postaci konglomeratów neurofilamentów, druga – złogów białkowych, które uległy ubikwitynacji, przy czym, w porównaniu z postaciami sporadycznymi SLA, w przypadkach rodzinnych SOD-1 rzadziej występują inkluzje białka TDP-43 podległego ubikwitynacji [41]. Zmiany strukturalne w OUN korelują z wczesną manifestacją kliniczną uszkodzenia neuronu ruchowego.

Postać rodzinna związana z mutacjami w genie TARDBP

Jak dotąd, nie stwierdzono różnic w obrazie neuropatologicznym tej postaci o podłożu proteinopatii związanej z białkiem TDP-43 a sporadycznymi przypadkami SLA [42].

Postać rodzinna związana z mutacjami w genie FUS

Charakterystyczne dla tej postaci SLA są anty-FUS dodatnie wewnątrzcytoplazmatyczne wtręty w neuronach i gleju. Nie występują natomiast inkluzje zawierające białko TDP-43.

Postać rodzinna związana z mutacjami w genie C9orf72

Postać ta, poza lokalizacją typową dla klasycznego SLA, obejmuje także inne, w tym pozaruchowe okolice OUN: warstwę ziarnistą kory móżdżku, korę nową, sektor C3 i C4 hipokampa. Występują tu wewnątrzcytoplazmatyczne wtręty zawierające białko p-62 i ubikwilinę, natomiast brak w tych regionach ekspresji białka TDP-43.

Podsumowanie

Wiedza na temat patogenezy SLA systematycznie się pogłębia, ale w miarę jej nabywania wzrasta świadomość, jak jest skomplikowana i wieloaspektowa. Mechanizmy leżące u podłoża choroby zaburzają delikatną równowagę, w której pozostaje proteom. Homeostaza proteomu jest oparta na swoistej konformacji, koncentracji i położeniu białek, by mogły one prawidłowo funkcjonować. Obecnie można powiedzieć, że u podłoża SLA leży wielomiejscowe zaburzenie komórkowej homeostazy białkowej, a choroba jest formą proteinopatii związanej przede wszystkim z nieprawidłową funkcją białka TDP-43.

Źródło:

Nowacki P.: Mechanizmy leżące u podłoża stwardnienia zanikowego bocznego. Neurol Prakt 2019; 1: 7-12.