Rola CGRP w patofizjologii migreny

The role of CGRP in pathophysiology of migraine

Marcin Kopka

Streszczenie

Peptyd pochodny genu kalcytoniny (calcitonin gene related peptide – CGRP) to zidentyfikowany w 1982 r. neuropeptyd składający się z 37 aminokwasów. Coraz więcej dowodów wskazuje, że CGRP odgrywa kluczową rolę w patofizjologii migreny. Na podstawie przeglądu publikacji z ostatnich 3-4 dekad można wymienić następujące dowody: 1) stężenie CGRP zwiększa się pod­czas napadów bólu głowy, a wzrosty te są większe w migrenie z aurą niż bez aury, 2) u chorych na migrenę przewlekłą poziom CGRP jest podwyższony również w okresie międzynapadowym w po­równaniu ze zdrowymi osobami, 3) dożylne podanie CGRP wywołuje objawy migrenopodobne u chorych na migrenę, czego nie raportowano u zdrowych osób, 4) podanie tryptanów prowadzi do obniżenia podwyższonego stężenia CGRP wraz z ustąpieniem zarówno bólu, jak i objawów towarzyszących migrenie, 5) wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach sugerują, że CGRP odgrywa rolę w powstawaniu nadwrażliwości na światło podczas typowego napadu migreny. W ostatnich kilku dekadach opracowano nowe klasy leków – antagonistów CGRP (gepanty) i prze­ciwciała monoklonalne przeciw CGRP. Wykazano ich skuteczność w randomizowanych badaniach kontrolowanych III fazy z grupą placebo. Te pozytywne dane potwierdziły słuszność postępowania terapeutycznego, jakim jest blokowanie receptorów CGRP w leczeniu migreny. Aktualnie dostępne są następujące produkty lecznicze: erenumab, fremanezumab, galkanezumab oraz rimegepant.

Abstract

Calcitonin gene related peptide (CGRP), first identified in 1982, is a neuropeptide consisting of 37 amino acids. A growing body of evidence indicate that CGRP plays a critical role in migraine pathophysiology. Based on a review of publications from the last 3-4 decades, the following evidence can be listed: (1) CGRP levels are increased during a migraine attack and this increases are significantly greater in migraine with aura than migraine without aura, (2) in chronic migraine patients show increased levels of CGRP also in the pain-free interval when compared with healthy controls, (3) intravenous infusion of CGRP can induce migraine-like attacks in migraine patients, which was not reported in healthy controls, (4) after triptans administration CGPR levels return to normality with both headache and migraine resolution, (5) the animal data suggests that CGRP is involved in the generation of light intolerance (photophobia), typical of a migraine attack. In last few years a new classes of drugs were developed – CGRP antagonists (gepants) and monoclonal antibodies against CGRP. Their efficacy was confirmed in randomized controlled third phase trials with pla­cebo. This positive results validate the therapeutic strategy of blocking CGRP receptors to relieve migraine. Currently available drugs are: erenumab, fremanezumab, glacanezumab and rimegepant.

Słowa kluczowe: CGRP, peptyd, migrena

Keywords: CGRP, peptide, migraine

Teoria umysłu: wskazówka do interpretacji funkcjonalnych zaburzeń ruchowych

Tłumacze nie artykułu:

Theory of mind: a clue for the interpretation of functional movement disorders

Streszczenie

1. Pojęcie funkcjonalnych zaburzeń ruchowych (functional movement disorders – FMD) odnosi się do heterogennej grupy manifestacji klinicznych nie­związanych z konkretną chorobą neurologiczną. Funkcjonalne metody neuroobra­zowania w FMD wskazują na pokrywanie się obszarów mózgu o nieprawidłowej aktywności z obszarami odpowiadającymi stanom psychicznym, uważanymi za klu­czowe w teorii umysłu (theory of mind – ToM). Celem tego badania było poznanie, czy FMD mogą być powiązane z zaburzeniami ToM w takim stopniu, który zmniej­szałby możliwość wnioskowania o stanach psychicznych, leżących u podłoża zacho­wań motorycznych podczas interakcji społecznych.

Materiały i metody. Osiemnastu pacjentów z FMD oraz 28 zdrowych osób z próby kontrolnej (healthy controls – HC) zostało poddanych baterii testów ToM. Stopień ciężkości FMD został oceniony za pomocą Uproszczonej skali oceny FMD (Simplified­-FMD Rating Scale – S-FMDRS). Objawy dysocjacyjne zostały ocenione za pomocą Skali doświadczeń dysocjacyjnych (Dissociative Experiences Scale – DES-II).

1. Pacjenci z FMD uzyskali gorsze wyniki niż pacjenci zdrowi w większo­ści zadań ToM: fałszywych przekonań drugiego rzędu (second-order False Beliefs) (p = 0,005), Teście rozpoznawania Faux-Pas (Faux-Pas Recognition Test) (p < 0,001) i Teście odczytywania stanu umysłu z wyrazu oczu (Reading the Mind in the Eyes Test) (p = 0,020); pytania kontrolne dawały wyniki prawidłowe. DES-II wskazało negatywną korelację psychopatologii dysocjacyjno-borderline z dokładnością w teście fałszywych przekonań drugiego rzędu (korelacja rho-Spearmana = −0,444; p = 0,032); wykazano pozytywną korelację między DES-II a stopniem ciężkości objawów motorycznych (S-FMDRS) o istotności statystycznej (korelacja rho-‑Spearmana = 0,392; p = 0,054). Zaburzenia ToM nie wykazały korelacji z S-FMDRS z powodu typowej zmienności nasilenia objawów i zajętych obszarów ciała w FMD.
2. Uzyskane wyniki są zgodne z hipotezą mówiącą, że FMD są związane z de­ficytami ToM. Potrzebne są dalsze badania w celu określenia specyfiki tego związku.

Słowa kluczowe: zaburzenia dysocjacyjne, czynnościowe zaburzenia ruchu, poznanie społeczne, teoria umysłu

Keywords: dissociation, functional movement disorders, social cognition, theory of mind

Rezonans magnetyczny a tomografia komputerowa w przypadkach podejrzenia ostrego udaru mózgu: związek zastosowanej metody obrazowania przy przyjęciu z terapiami ostrej rekanalizacji, wskaźnikami przepływu pracy oraz wynikami leczenia

Tłumacze nie artykułu:

Magnetic resonance imaging or computed tomography for suspected acute stroke: association of admission image modality with acute recanalization therapies, workflow metrics, and outcomes

Streszczenie

1. Zbadanie wskaźników stosowania trombolizy dożylnej (intravenous thrombolysis – IVT), trombektomii mechanicznej (mechanical thrombectomy – MT), czasu od przyjęcia pacjenta do szpitala do rozpoczęcia podawania leku fibrynoli­tycznego (door-to-needle – DTN), czasu od przyjęcia pacjenta do szpitala do wykona­nia trombektomii mechanicznej (door-to-puncture – DTP) i wyników czynnościowych u pacjentów, u których zastosowano badanie metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) lub tomografię komputerową (TK).
2. Od stycznia 2014 r. do sierpnia 2020 r. prowadzono obserwacyjne bada­nie kohortowe pacjentów z projektu grupy badawczej w zakresie ogólnokrajowego rejestru Swiss Stroke Registry. Kryteria wykluczenia obejmowały przeciwwskazania do MRI, pacjentów przeniesionych oraz pacjentów niestabilnych lub słabych. Wielopoziomową mieszaną regresję logistyczną z imputacją wielokrotną wykorzystano do obliczenia skorygowanych współczynników szans z 95% przedziałami ufności dla IVT, MT, DTN, DTP i dobrego wyniku funkcjonalnego (mRS 0-2) w ciągu 90 dni.
3. Spośród 11 049 włączonych pacjentów [średni wiek (odchylenie standardowe, standard deviation – SD) 71 (15) lat, 4811 (44%) kobiet, 69% udar niedokrwienny, 16% przejściowy atak niedokrwienny, 8% imitacje udaru (stroke mimics), 6% krwotok wewnątrzczaszkowy] 3741 (34%) poddano MRI, a 7308 (66%) TK. Pacjenci poddani badaniu MRI mieli niższe wyniki w Skali udarowej Narodowych Instytutów Zdrowia (National Institutes of Health Stroke – NIHS) [mediana (przedział międzykwartylowy) 2 (0-6) wobec 4 (1-11)], a ich zgłoszenie do szpitala nastąpiło później od wystąpienia objawów (150 min wobec 123 min, p < 0,001). Badanie MRI przy przyjęciu wiązało się z: niższym skorygowanym prawdopodobieństwem IVT [skorygowany współczynnik szans (adjusted odds ratio – aOR) 0,83; 0,73-0,96], ale nie MT (aOR 1,11; 0,93-1,34), dłuższym skorygowanym czasem DTN [+22 min (13-30)], ale nie z dłuższymi czasami DTP oraz wyższymi skorygowanymi szansami korzystnego wyniku (aOR 1,54; 1,30-1,81).
4. Stwierdzono związek zastosowania MRI z niższymi wskaźnikami IVT i znaczącym opóźnieniem DTN, ale nie DTP i wskaźnikami MT. Ze względu na opóźnienia we wskaźnikach przepływu pracy wymagane są prospektywne badania, aby pokazać, że korzyści dotyczące tkanek z wykonania podstawowego MRI kom­pensują czasowe korzyści z zastosowania TK.

Zaburzenia neuroimmunologiczne w COVID-19

Tłumaczenie artykułu:

Neuroimmune disorders in COVID‑19

Streszczenie

Koronawirus wywołujący zespół ostrej niewydolności oddechowej (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – SARS-CoV-2), czynnik etiologiczny choroby koronawirusowej z 2019 r. (coronavirus disease 2019 – COVID-19), obecnie szybko rozprzestrzenia się na całym świecie, a do tej pory zgłoszono 147 443 848 przy­padków zachorowania na tę chorobę. W około 30-80% przypadków (w zależno­ści od ciężkości COVID-19) występują objawy neurologiczne, w tym brak węchu, udar i encefalopatia. Ponadto u niektórych pacjentów rozpoznano autoimmu­nologiczne zaburzenia neurologiczne, w tym choroby ośrodkowego układu ner­wowego [zapalenie układu limbicznego i pnia mózgu, ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (acute disseminated encephalomyelitis – ADEM) oraz zapalenie rdzenia] i obwodowego układu nerwowego (zespół Guillaina-Barrégo i zespół Millera-Fishera). W artykule dokonano systematycznego przeglądu danych po­chodzących ze 133 serii zgłoszonych na blogu Neurology and Neuropsychiatry of COVID-19 (https://blogs.bmj.com/jnnp/2020/05/01/the-neurology-and-neurop­sychiatry-of-covid-19/), co pozwoliło na kompleksowe zestawienie informacji do­tyczących rozpoznawania i leczenia pacjentów z neurologicznymi powikłaniami immunologicznymi SARS-CoV-2. W większości przypadków latencja wystąpienia zaburzeń neurologicznych była bardzo zmienna, a zaangażowane w powstawa­nie tych zaburzeń mechanizmy immunologiczne lub inne były niejasne. Mimo że specyficzne przeciwciała neuronalne lub gangliozydowe zidentyfikowano tylko u 10 chorych, u wielu osób stwierdzono pozytywną odpowiedź na immunoterapię. Odsetek pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi o podłożu immunologicz­nym jest niewielki, ale ich całkowita liczba jest prawdopodobnie niedoszacowana. Wczesne ustalenie rozpoznania i poprawa stanu zdrowia obserwowana po zasto­sowaniu leczenia immunomodulującego, nawet u osób bez zidentyfikowanych autoprzeciwciał, dowodzą, że późne lub nieprawidłowe rozpoznanie stwarza ryzyko rozwoju długoterminowej niepełnosprawności, w tym pojawiającego się wyzwania w postaci następstw po ostrym COVID-19 (post-acute COVID-19 sequelae – PACS). Na koniec omówiono również możliwe problemy dotyczące stosowania immunoterapii u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami neuroimmunologicznymi.

Słowa kluczowe: neuroimmunologia, autoimmunologiczne zapalenie mózgu, limbiczne zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, SARS-CoV-2

Keywords: neuroimmunology, autoimmune encephalitis, limbic encephalitis, Guillain-Barré syndrome, SARS-CoV-2

Zespół amnestyczny w przebiegu udaru niedokrwiennego z zakresu unaczynienia tętnicy tylnej mózgu

Tłumacze nie artykułu:

The amnestic syndrome of posterior cerebral artery infarction

Streszczenie

Tło i cel. Niewiele wiadomo na temat zmian powodujących amnezję w wyniku niedokrwienia oraz jej charakteru. Zbadano zatem funkcje pamięci epizodycz­nej i zmiany w mózgu u 84 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu z zakresu unaczynienia tętnicy tylnej mózgu. Celem było poznanie organizacji neuronalnych systemów pamięci.

1. Zastosowano standardowe testy neuropsychologiczne do oceny pamięci werbalnej i pamięci obrazowej (figuratywnej). Pacjentów podzielono na grupy o zaburzonej i prawidłowej pamięci. Zmiany w mózgu były zaznaczone, znormalizowane i oznakowane anatomicznie przy użyciu standardowych metod mapowania.
2. Spośród 84 pacjentów 80% wykazywało zespół amnestyczny, głów­nie jako kombinację zaburzeń pamięci, rzadziej jako deficyt pamięci figuratywnej (obrazowej) lub werbalnej. Amnezja u pacjentów z uszkodzeniem lewej półkuli mózgu była częstsza i miała większe nasilenie ze znacznie niższymi wynikami w testach pamięci werbalnej. Wyniki w granicach normy lub amnezja figuratywna przeważały przy zmianach w prawej półkuli mózgu. Mimo to żadnego typu amne­zji nie powiązano ściśle z uszkodzeniem lewej lub prawej półkuli mózgu. Zmiany w hipokampie i wzgórzu były częste, ale 30% zmian było zlokalizowanych poza hipokampem, w korze potyliczno-skroniowej i długich drogach potylicznych istoty białej. Większość pacjentów z utratą pamięci nie miała świadomości tych zaburzeń.
3. Zaburzenia pamięci są istotnym objawem ostrego udaru niedo­krwiennego z obszaru tętnicy tylnej mózgu. Amnezja jest częstsza i cięższa po udarze lewej półkuli mózgu, co wskazuje na dominację lewej półkuli w dwóch obszarach pamięciowych. Jak się wydaje, poszczególne rodzaje pamięci nie pod­legają ścisłej lateralizacji, gdyż deficyty pamięci werbalnej i figuratywnej wystę­powały przy zmianach po obu stronach. Zmiany nad hipokampem również mogą powodować zaburzenia pamięci.

Słowa kluczowe: zespół amnestyczny, szlaki istoty białej płata potylicznego, tętnica tylna mózgu, udar

Keywords: amnestic syndrome, occipital white matter tracts, posterior cerebral artery, stroke

Poprawa w zakresie szybkości przetwarzania poznawczego, zmniejszenia niesprawności i w samoocenie stanu pacjentów z wczesną postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego leczonych natalizumabem: wyniki 4-letniego badania otwartego w warunkach codziennej praktyki klinicznej

Tłumaczenie artykułu:

Improvements in cognitive processing speed, disability and patient‑reported outcomes in patients with early relapsing-remitting multiple sclerosis treated with natalizumab: results of a 4-year, real-world, open-label study

Streszczenie

Założenia. STRIVE było prospektywnym, 4-letnim, wieloośrodkowym, obserwacyjnym badaniem otwartym (open-label) bez grupy kontrolnej/jednoramiennym nad leczeniem natalizumabem postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego (relapsing-remit­ting multiple sclerosis – RRMS) we wczesnym okresie u pacjentów, u których nie stwier­dzono przeciwciał przeciwko wirusowi JC.

1. Do celów badania należały: ocena wpływu natalizumabu na szybkość przetwa­rzania poznawczego, potwierdzona poprawa sprawności (confirmed disability impro­vement – CDI) oraz samoocena stanu pacjentów (patient-reported outcomes – PRO).
2. Co rok przez 4 lata w STRIVE oceniano drugorzędowe punkty końcowe kli­niczne i PRO. Do badania szybkości przetwarzania poznawczego/szybkości procesów poznawczych użyto Testu modalności symboli cyfr (Symbol Digit Modalities Test – SDMT). PRO oceniano z zastosowaniem Skali wpływu stwardnienia rozsianego na jakość życia (Multiple Sclerosis Impact Score – MSIS-29) oraz Kwestionariusza wydajności pracy i upo­śledzenia aktywności (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire – WPAI).
3. We wszystkich 4 corocznych ocenach odsetek pacjentów w populacji zakwa­lifikowanej do badania zgodnie z zaplanowanym leczeniem (intention-to-treat – ITT) (n = 222), u których wykazano klinicznie znaczącą poprawę punktacji SDMT wobec punktu wyjściowego (tj. zmianę ≥ 4 pkt), wahał się w zakresie 41,9-54,0%. Skumulowane prawdopodobieństwo CDI w 4. roku u pacjentów w populacji ITT z punktacją w Rozszerzonej skali niesprawności w punkcie wyjściowym ≥ 2 (n = 133) wyniosło 43,9%. W ciągu wszystkich 4 lat obserwowano statystycznie istotne zmniejszanie się średniej zmiany, od badania przesiewowego, w punktacji fizycznej i psychologicznej skali MSIS-29, wskazujące na poprawę jakości życia (p ≤ 0,0012 dla wszystkich lat). We wszystkich 4 latach trwania badania stwierdzano także statystycznie istotny spadek, w porównaniu z badaniem podstawowym, dotyczący wpływu MS na codzienną aktywność, o czym świadczy poprawa w zakresie WPAI.
4. Wyniki te dodatkowo poszerzają naszą wiedzę o sku­teczności długotrwałego leczenia natalizumabem pacjentów we wczesnym okresie RRMS, szczególnie pod względem poprawy szybkości procesów poznawczych, ustępowania niesprawności i PRO.

Badanie STRIVE zarejestrowane w Clinicaltrials.gov NCT01485003 (5 grudnia 2011 r.).