„Nieme klinicznie” zawały mózgu

„Nieme klinicznie” zawały mózgu

Wprowadzenie

Zawały mózgu „nieme klinicznie” (silent brain infarcts – SBI) są to wykrywane często przypadkowo w  badaniach neuroobrazowych zmiany ogniskowe o  etiologii najprawdopodobniej niedokrwiennej, które nie korespondują z żadnymi ewidentnymi ogniskowymi objawami niedokrwienia. Zbierając dokładny wywiad od chorego i jego rodziny, nie odnotowuje się przebytego, ewidentnego incydentu naczyniowego OUN, a w przedmiotowym badaniu neurologicznym nie stwierdza się deficytu, który mógłby tłumaczyć „nieme” ognisko niedokrwienne. Ponieważ pojęcie udaru mózgu odnosi się do objawów klinicznych, w istocie powinno używać się terminu „niemy klinicznie zawał mózgu”, co też odpowiada tłumaczeniu terminu angielskiego. W zasadzie obecnie powinno używać się terminu „niemy zawał ośrodkowego układu nerwowego” (NZOUN). NZOUN były przez długi czas uważane za niespecyficzne zmiany związane z wiekiem, które nie mają istotnego przełożenia klinicznego. Ostatnie badania pokazują jednak, że występowanie NZOUN niesie za sobą pewne implikacje kliniczne. „Nieme klinicznie zawały mózgu” wpływają znacząco na wzrost ryzyka nawracającego udaru, niezależnie od współistnienia innych naczyniowych czynników ryzyka, oraz na upośledzenie funkcji poznawczych, włączając większy wskaźnik konwersji łagodnych zaburzeń poznawczych do otępienia [4 ‑6].

Etiopatogeneza

„Nieme zawały ośrodkowego układu nerwowego” należą do szerokiego spektrum choroby małych naczyń mózgowych (small vessel disease – SVD). Spektrum to obejmuje przede wszystkim udary lakunarne, uszkodzenia istoty białej zwane też hiperintensywnościami w MRI w istocie białej, a  także leukoarajozę, poszerzone przestrzenie okołonaczyniowe Virchowa‑ ‑Robina oraz samoistne „mikrokrwawienia” śródmózgowe. Wszystkie te schorzenia mają wspólną etiopatogenezę, która opiera się na zmianach w  małych tętniczkach przeszywających istoty białej mózgu – dotyczy to najczęściej gałęzi soczewkowo‑prążkowiowych i wzgórzowych, a zmiany te rozwijają się wtórnie do arteriopatii nadciśnieniowej [9]. U osób z  wieloletnim nadciśnieniem tętniczym ogniska angiopatii miażdżycowej pojawiają się częściej w obrębie naczyń wewnątrzczaszkowych niż zewnątrzczaszkowych. Zmiany patologiczne zachodzące w ścianie naczyń prowadzą do ich stwardnienia. W ścianach naczyń rozwijają się zmiany lipidowo‑szkliste i włóknisto‑szkliste, dochodzi do proliferacji włókien łącznotkankowych z  poszerzeniem przestrzeni okołonaczyniowej, w wyniku czego tętniczki dotknięte takim procesem patologicznym mają upośledzoną kurczliwość [10]. Udary lakunarne powstają w wyniku ostrego niedokrwienia w zakresie małych tętniczek, natomiast przewlekłe niedokrwienie, które rozwija się wtórnie do rozlanej arteriopatii związanej z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozlane uszkodzenie istoty białej zlokalizowane okołokomorowo bądź głęboko podkorowo, określane jako leukoarajoza. Poszerzenie przestrzeni Virchowa‑Robina wynika ze zwiększonej przepuszczalności ściany naczyń, co jest związane z krętym i miejscowo poszerzonym przebiegiem tętnic przeszywających. Poszerzenie okołonaczyniowych przestrzeni Virchowa‑Robina w jądrach podstawy traktuje się jako niezależny czynnik ryzyka wystąpienia NZOUN i jako wskaźnik nasilenia choroby małych naczyń. Mikrokrwawienia mózgowe, które są opisywane w badaniach neuroobrazowych u 4‑6% pacjentów bez czynników ryzyka chorób naczyniowo‑sercowych i bez objawów neurologicznych, w zależności od umiejscowienia, są związane z angiopatią amyloidową lub waskulopatią nadciśnieniową [14]. Ich obecność wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia udaru krwotocznego, jak również krwotocznych, mózgowych powikłań leczenia doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi u pacjentów z migotaniem przedsionków [15].

Rozpoznanie

Rozpowszechnienie NZOUN waha się w populacji ogólnej między 8% a 28%. Tak duża różnica danych w doniesieniach może wynikać z tego, że dotychczas nie było jednoznacznych kryteriów badania MRI pomocnych w rozpoznawaniu tych zmian. W związku z tym w różnych badaniach stosowano różne kryteria ich oceny. W ostatnim czasie międzynarodowa grupa badaczy wypracowała w tej kwestii konsensus, którego efektem są rekomendacje dotyczące terminologii i  rozpoznawania zmian naczyniopochodnych ujawniających się w badaniach neuroobrazowych. Nowe wytyczne wprowadzają określenie „świeży mały zawał podkorowy”, który w swej symptomatologii odpowiada udarom lakunarnym. Termin „świeży” odnosi się do zmian, których objawy kliniczne lub cechy w badaniach neuroobrazowych sugerują, że zmiany wystąpiły w ciągu ostatnich kilku tygodni. Używając terminu „mały zawał podkorowy”, bierze się pod uwagę zmiany, które w badaniu MRI są mniejsze niż 20 mm w przekroju osiowym, jednak mogą przekraczać 20 mm w przekrojach czołowych i strzałkowych. „Lakuny o przypuszczalnym pochodzeniu naczyniowym” to okrągłe lub owalne podkorowe jamy wy‑ pełnione płynem, o sygnale podobnym do płynu mózgowo‑rdzeniowego, o średnicy od 3 mm do 15 mm, odpowiadające przebytemu ostremu zawałowi mózgu lub krwawieniu z obszaru unaczynienia tętnicy przeszywającej. W badaniu MRI w sekwencji FLAIR można wówczas uwidocznić zmianę hipointensywną otoczoną hiperintensywną obwódką. W niektórych przypadkach jednak płyn w jamie lakunarnej nie ulega stłumieniu w sekwencji FLAIR i ognisko widoczne jest w całości jako hiperintensywne, natomiast w sekwencjach T1 i T2 obrazuje się zmiana o intensywności sygnału płynu mózgowo‑rdzeniowego. Lakuny powinny być różnicowane z  przestrzeniami okołonaczyniowymi. Niezwykle pomocne, a w zasadzie wręcz konieczne jest kryterium oceniające rozmiar zmiany. Jeśli zmiana naczyniowa jest mniejsze niż 3 mm, to należy ją uznać za przestrzeń okołonaczyniową. Z kolei wspomniana wyżej górna granica, jaką jest 15 mm, jest ważna przy różnicowaniu ze świeżym małym zawałem podkorowym, który należy rozpoznawać od wielkości 20 mm. Różnica w  wielkości starych i  świeżych zmian niedokrwiennych wynika z ubytku tkanki nerwowej w  starszych zmianach naczyniowych i z obecności obrzęku w świeżych ogniskach zawałowych. „Nieme klinicznie zawały mózgu” przyjmują głównie postać małych udarów lakunarnych, tj. lakun o przypuszczalnym początku naczyniowym. W ponad 90% zmiany te zlokalizowane są podkorowo. NZOUN charakteryzuje skłonność do określonych obszarów ośrodkowego układu nerwowego – najczęściej występują w wieńcu promienistym (43%), jądrach podstawy (25%), wzgórzu (13%), pniu mózgu (10%) i torebce wewnętrznej. „Hiperintensywności istoty białej o przypuszczalnym pochodzeniu naczyniowym” charakteryzują się obustronnym, zwykle symetrycznym nieprawidłowym sygnałem istoty białej o  różnych rozmiarach, przy czym zmiany te widoczne są w sekwencjach T2 i FLAIR jako hiperintensywne, a w sekwencji T1 pozostają izointensywne lub hipointensywne. W piśmiennictwie istnieje bardzo wiele znaczeń terminu „hiperintensywności istoty białej”. Wśród używanych desygnatów wyróżnia się: uszkodzenia istoty białej, podkorowe hiperintensywności istoty białej, okołokomorowe hiperintensywności istoty białej, hiperintensywności głęboko położone w istocie białej, hiperintensywność w jądrach podstawy, hiperintensywność w pniu mózgu, leukoarajoza, leukoencefalopatia. Terminy te oznaczają więc zmiany ogniskowe o różnej wielkości i etiologii. Stąd pojęcie „hiperintensywności istoty białej o przypuszczalnym pochodzeniu naczyniowym” zostało wyodrębnione po to, aby odróżniać od tej polimorficznej grupy zmian obrazowych zmiany istoty białej w przebiegu leukodystrofii oraz stwardnienia rozsianego. „Przestrzenie okołonaczyniowe” to synonim poszerzonych przestrzeni okołonaczyniowych Virchowa‑Robina. Zmiany te, o  przebiegu typowym dla małych naczyń mózgowych, są zwykle mikroskopijnej wielkości (do 3 mm) i nie są widoczne w standardowych badaniach neuroobrazowych. We wszystkich sekwencjach mają intensywność sygnału podobną do sygnału z płynu mózgowo‑rdzeniowego. Najczęściej są widoczne w  jądrach podstawy, natomiast rzadko opisuje się je w móżdżku. Kolejna patologia małych naczyń mózgowych  to „mikrokrwawienia mózgowe”. Są to małe, jednorodne ogniska, najczęściej od 2 od 5 mm, czasem dochodzące do 10 mm, hipointensywne w sekwencjach GRE‑T2 i SWI, natomiast niewidoczne w TK oraz w MRI w sekwencjach FLAIR, T1 i T2. Charakteryzują się zjawiskiem określanym jako „efekt kwitnienia”, co oznacza, że obszary hipointensywne w sekwencji GRE‑T2 są większe od rzeczywistego uszkodzenia w  przebiegu mikrokrwawienia. Zmiany widoczne w MRI korespondują z obecnością makrofagów za‑ wierających hemosyderynę w obszarach okołonaczyniowych. Hemosyderyna utrzymuje się w makrofagach nawet przez kilka lat po przebytym incydencie krwawienia, dlatego można zobrazować zarówno mikrokrwawienia świeże, jak i przebyte wiele lat wcześniej. Nowe rekomendacje ujednolicają nazewnictwo i  kryteria rezonansowe rozpoznawania zmian w przebiegu chorób małych naczyń, co pomoże w dokładniejszym diagnozowaniu i róż‑ nicowaniu tych patologii, przede wszystkim poprzez standaryzację metodologii badań i języka publikacji.

Czynniki ryzyka

Uważa się, że za powstawanie „niemych” klinicznie zmian ogniskowych odpowiadają znane powszechnie czynniki ryzyka chorób naczyniowych. Najważniejsze z nich to wiek, nadciśnienie tętnicze i hiperhomocysteinemia. Także zespół metaboliczny jest niezależnym czynnikiem ryzyka NZOUN. Występowanie zespołu metabolicznego, w  skład którego wchodzą takie komponenty, jak hipertrójglicerydemia, obniżony poziom frakcji HDL cholesterolu, podwyższone ciśnienie tętnicze, otyłość brzuszna oraz podwyższone stężenie glukozy na czczo, jest znacznie częstsze w grupie pacjentów z NZOUN (27,3%) niż w grupie pacjentów bez takich zmian (13,2%). Wykazano również, że u pacjentów ze znacznie podwyższonymi składowymi zespołu metabolicznego prawdopodobieństwo nawet kilku „niemych” klinicznie ognisk w badaniach neuroobrazowych jest większe. Z innych niż wymienione powyżej czynników ryzyka znaczenie ma płeć męska, palenie tytoniu oraz zwężenie tętnic szyjnych. Podwyższony poziom fibrynogenu indukuje stan nadkrzepliwości, co przyczynia się do postępowania zmian miażdżycowych. Istnieją dane wskazujące, że wzrost poziomu fibrynogenu w osoczu (≥ 328 mg/dl) wpływa na wzrost częstości występowania NZOUN, i stąd wydaje się on być niezależnym czynnikiem ryzyka zawałów mózgu „niemych” klinicznie. U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków potwierdzono znacznie częstsze występowanie w badaniu MRI „niemych zawałów ośrodkowego układu nerwowego”, zwłaszcza zmian o średnicy mniejszej niż 5 mm, w porównaniu z grupą kontrolną. Analizując lokalizację tych zmian okazało się, że większość z  nich umiejscowiona jest korowo i  podkorowo (31%) oraz przede wszystkim w strukturach głębokich istoty białej (56,3%). Skala CHADS2, służąca do oceny ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo‑zatorowych u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, może być równie użyteczna przy ocenie ryzyka występowania korowych i podkorowych NZOUN. W  powstawaniu choroby małych naczyń bierze się także pod uwagę rolę procesów zapalnych, na co wskazywać może związek markerów zapalenia, tj. hsCRP (wysokoczułe białko C‑reaktywne) oraz IL‑6, z występowaniem NZOUN. Wyższy poziom markerów zapalenia wiąże się z większym prawdopodobieństwem rozwoju NZOUN.

Implikacje kliniczne

Wielu badaczy przyjmuje określenie „nieme klinicznie” za umowne, a to, że ogniska NZOUN nie powodują objawów neurologicznych przypisuje ich lokalizacji bądź patomechanizmowi powstawania. Większość zmian klinicznie bezobjawowych zlokalizowana jest w jądrach podstawy oraz w wieńcu promienistym. Małe ognisko niedokrwienne, które powstaje w  jednym z  tych ostatnio wymienionych miejsc, może więc pozostawać bezobjawowe. Klasyczna patogeneza choroby małych naczyń, czyli miażdżyca tętnic, która powoduje długotrwałe niedokrwienie mózgu, jest główną przyczyną powstawania zmian „niemych” symptomatologicznie. Ogniska NZOUN powstają najczęściej w ciągu kilku dni, a  nawet miesięcy, powodując stopniową progresję zmian niedokrwiennych, nie dając ostrego udarowego początku ani nawet ewidentnych objawów neurologicznych. Niemniej jednak zmiany te nie pozostają bez żadnego znaczenia, bowiem wiele badań wskazuje, jak poważne mogą być ich implikacje kliniczne. Obecność NZOUN powoduje trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia w przyszłości udaru mózg u, niezależnie od innych czynników ryzyka chorób naczyniowych, a większa liczba ognisk NZOUN koreluje z  większym ryzykiem wystąpienia udaru. Szacuje się, że u pacjentów z pierwszym w życiu udarem mózgu badanie MRI ujawnia ogniska „nieme” klinicznie u około 33% osób, a badanie TK – u od 10 do 37% pacjentów. Częstość nawracających udarów mózgu także jest wyższa u pacjentów z rozpoznanymi wcześniej w badaniach neuroobrazowych zmianami „niemymi” klinicznie. U pacjentów z NZOUN krótszy jest okres pomiędzy wypisaniem ze szpitala po leczeniu udaru mózgu a ponowną hospitalizacją z powodu kolejnego udaru, co jest związane zarówno z częstszym występowaniem ponownych udarów w tej grupie, jak i ze współistniejącymi chorobami układu sercowo‑naczyniowego. Pacjenta z pierwszym w  życiu udarem niedokrwiennym, u  którego rozpoznajemy w badaniach obrazowych NZOUN należy więc traktować jak pacjenta z podwyższonym ryzykiem wystąpienia kolejnego udaru [29 ‑30]. Otępienie i zaburzenia funkcji poznawczych stają się niezwykle ważnym problemem klinicznym, biorąc pod uwagę ich rozpowszechnienie w „starzejącym” się społeczeństwie. Badając zdolności poznawcze w  populacji ogólnej stwierdzono korelacje między występowaniem NZOUN w badaniach MRI a pogarszaniem się funkcji poznawczych. Ryzyko pojawienia się otępienia u pacjentów z zawałami „niemymi” klinicznie rośnie dwukrotnie. Obecność ognisk NZOUN w MRI przekłada się na gorsze wyniki w  testach neuropsychologicznych oraz szybsze tempo pogarszania się globalne‑ go funkcjonowania poznawczego. Gorzej rokują pacjenci z kilkoma zmianami ogniskowymi. Lokalizacja „niemych” klinicznie ognisk wpływa na wzorzec upośledzenia zdolności poznawczych. Ogniska umiejscowione we wzgórzu najbardziej korelują z pogorszeniem funkcji pamięci, zaś zmiany zlokalizowane poza wzgórzem korespondują głównie z gorszymi zdolnościami psychomotorycznymi. U pacjentów z zawałami „niemymi” symptomatologicznie mogą występować subtelne cechy deficytu neurologicznego, np. pod postacią dyskretnych trudności w chodzeniu i niestabilności postawy. Analizując poszczególne parametry chodu, stwierdzono, że chód pacjentów z ogniskami „niemymi” klinicznie jest wolniejszy, kroki są krótsze i występuje większe ryzyko nagłych upadków. W grupie pacjentów z NZOUN niemal trzykrotnie rośnie ryzyko wystąpienia nawracającej depresji, co prawdopodobnie wynika z faktu, że uszkodzenie małych naczyń zaopatrujących podkorowe szlaki neuronalne zakłóca przekaźnictwo neurotransmiterów zaangażowanych w proces regulacji nastroju.

Podsumowanie

„Nieme zawały ośrodkowego układu nerwowego” stały się niezwykle ważnym problemem klinicznym, nie tylko ze względu na fakt ich rozpowszechnienia w „starzejącym się” społeczeństwie, lecz głównie z powodu znaczenia, jakie się im przypisuje. Korelacja NZOUN z zaburzeniami czynności poznawczych, zaburzeniami równowagi i chodu oraz depresją, wskazuje jednak na objawowy obraz kliniczny tych zmian. Są więc one jedynie „pozornie nieme klinicznie”. Obecność w  badaniach neuroobrazowych ognisk NZOUN zaczyna być traktowana jako niezależny czynnik ryzyka udaru niedokrwiennego, a być może dalsze badania pozwolą uznać je za marker pomocniczy w stratyfikacji ryzyka przyszłych incydentów naczyniowych ośrodkowego układu nerwowego, jak również otępienia naczynio‑pochodnego. Może to także zmienić nasze podejście do leczenia. Wydaje się, że wczesne włączenie leczenia prewencyjnego u  pacjentów z NZOUN, podobnie jak u osób z przebytym TIA, mogłoby wpłynąć efektywnie na zapobieganie objawowym udarom mózgu, choć na poparcie takiej tezy potrzebne są jednak „twarde” dowody naukowe z badań klinicznych.

 

Źródło:

Barzyk M., Rożniecki J.J.: „Nieme zawały ośrodkowego układu nerwowego” i ich możliwe implikacje kliniczne. Neurol Prakt 2014; 1: 5-10.

poprzedni artykuł