Stres oksydacyjny w stwardnieniu rozsianym: obwodowe i ośrodkowe mechanizmy molekularne oraz implikacje terapeutyczne

Stres oksydacyjny w stwardnieniu rozsianym: obwodowe i ośrodkowe mechanizmy molekularne oraz implikacje terapeutyczne

Omówienie artykułu:

Oxidative stress in multiple sclerosis: central and peripheral mode of action. Experimental Neurology 2016; 277: 58-67

Od lat wiadomo, że u podłoża patogenezy stwardnienia rozsianego (sclerosis multiplex – SM) leży złożony proces autoimmunologiczny, a kaskadę następujących po sobie zjawisk immunopatologicznych można podzielić schematycznie na kilka etapów: etap I to aktywacja krążących autoreaktywnych limfocytów T, etap II – migracja aktywowanych komórek immunokompetentnych przez barierę krew–mózg i intratekalna reakcja zapalna, a etap III – uszkodzenie struktur ośrodkowego układu nerwowego (OUN), czyli osłonki mielinowej, oligodendrocytów, aksonów, oraz indukcja procesów naprawczych (m.in. aktywacja astrogleju).

Mechanizmy molekularne tego procesu nie są do końca znane i są przedmiotem badań wielu naukowców. Ohl i wsp. szczegółowo omówili w nowej obszernej publikacji rolę stresu oksydacyjnego jako jednego z elementów patogenezy SM.

Typowe zmiany histopatologiczne w SM są jednak dobrze poznane i polegają m.in. na rozsianym oraz rozlanym uszkodzeniu mieliny, ubytku na skutek zniszczenia oligodendrocytów, aktywacji mikrogleju i astrogleju, jak również uszkodzeniu aksonów i ciał neuronów. Podłożem aktywacji mikrogleju i astrocytów wydaje się właśnie reakcja na stres oksydacyjny, a w szczególności na cząsteczki związane z tym zjawiskiem wydzielane intratekalnie.

O stresie oksydacyjnym mówi się wówczas, gdy dochodzi do zaburzeń homeostazy komórkowej na skutek przewagi procesów prooksydacyjnych nad antyoksydacyjnymi, co prowadzić może do utlenienia (oksydacji) lipidów, białek węglowodanów, a nawet kwasów nukleinowych. Efektem końcowym tej kaskady niekorzystnych zjawisk jest śmierć komórki.

Do głównych czynników sprawczych stresu oksydacyjnego należą (pojawiające się w nadmiarze) reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species – ROS) oraz reaktywne formy azotu (reactive nitrogen species – RNS). Każda komórka wyposażona jest w mechanizm protekcyjny neutralizujący efekt stresu oksydacyjnego. Zjawisko to wiąże się z aktywacją szlaku transkrypcyjnego Nrf2. Badania przeprowadzane w eksperymencie zwierzęcym wykazały, że czynnik transkrypcyjny Nrf2 pełni ważną funkcję regulatorową zarówno w procesie zapalenia, jak i śmierci komórki. Wykazano zaburzenia funkcji szlaku Nrf2 w takich schorzeniach neurodegeneracyjnych, jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera oraz stwardnienie zanikowe boczne (sclerosis lateralis amyotrophica – SLA). Według Fischera i wsp. oraz Lucchinettiego i wsp. w procesie niszczenia struktur mielinowych w SM główną rolę odgrywają makrofagi w obecności aktywowanych limfocytów T. Jednak inni autorzy (Burnett i Prineas, Stys i wsp.) podkreślają, że do jednych z wcześniejszych zjawisk należy apoptoza oligodendrocytów wywołana stresem oksydacyjnym. Zaburzenia homeostazy wywołane obecnością reaktywnych form tlenu (ROS) prowadzą nie tylko do opisanych powyżej zjawisk apoptozy, ale także mają wpływ na funkcję obwodowych komórek immunokompetentnych. Wysokie stężenia ROS prowadzą do uszkodzenia bariery krew–mózg, jak również mają wpływ na proliferację i polaryzację limfocytów T.

Coraz lepsze poznanie sygnalizowanych powyżej patomechanizmów SM wiąże się także z powstawaniem nowych opcji terapeutycznych. Najlepszym tego przykładem jest fumaran dimetylu (dimethyl fumarate – DMF), który – jak i inne estry kwasu fumarowego – aktywuje szlak Nrf2 i tym samym hamuje procesy zapalne, autoimmunologiczne oraz prawdopodobnie także neurodegeneracyjne w SM. DMF wykazał w badaniach klinicznych dużą skuteczność w hamowaniu progresji SM i znajduje obecnie zastosowanie jako jeden z leków stosowanych rutynowo w immunoterapii w SM.

Dr hab. n. med. Beata Zakrzewska-Pniewska