Choroba Alzheimera (Alzheimer disease – AD) i inne zespoły otępienne stanowią istotny problem nie tylko dla jednostki, ale również dla całego społeczeństwa. Demencja dotyczy 5,4% osób powyżej 65. roku życia, a zapadalność na nią rośnie z wiekiem [1]. Szacuje się, że na świecie chorych na otępienie jest obecnie 25-35 milionów osób, natomiast rocznie rozpoznaje się 5-7 milionów nowych przypadków tego schorzenia [1, 2].

Zastosowanie memantyny w leczeniu choroby Alzheimera

Na obecnym etapie wiedzy nie możemy wyleczyć otępienia, lecz jedynie spowolnić deteriorację funkcji poznawczych. Aktualne wytyczne leczenia choroby Alzheimera według EFNS (European Federation of Neurological Societies – Europejska Federacja Towarzystw Neurologicznych) [3] wskazują, że w momencie ustalenia rozpoznania należy rozważyć rozpoczęcie terapii inhibitorami acetylocholinesterazy (acetylocholinesterase inhibitor – AChEI), takimi jak donepezil, galantamina, rywastygmina. Korzyści w zakresie funkcji poznawczych oraz pozapoznawczych wykazano dla AChEI w otępieniu łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim. Dodatkowo u pacjentów z umiarkowaną oraz ciężką postacią AD należy rozważyć leczenie memantyną po przeanalizowaniu spodziewanych korzyści terapeutycznych oraz kwestii związanych z bezpieczeństwem terapii [3]. Korzystny wpływ memantyny na funkcje poznawcze i pozapoznawcze jest niezaprzeczalny, jednak niektóre objawy pozapoznawcze (takie jak halucynacje czy urojenia) mogą odpowiadać na leczenie nieco lepiej niż inne. Należy dodać, że regularne badanie chorego, z uwzględnieniem oceny w skali MMSE, powinno być integralną częścią postępowania terapeutycznego.

Memantyna wywiera korzystny wpływ nie tylko na funkcje poznawcze, ale także na czynności życia codziennego (activities of daily living – ADL).

W ostatnich latach przebadano skuteczność terapii memantyną zarówno w umiarkowanej i zaawansowanej postaci choroby Alzheimera (punktacja w MMSE = 3-15), jak i w postaciach łagodnej oraz umiarkowanej (punktacja w MMSE = 10‑24). Wśród trzech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyli chorzy z AD o nasileniu łagodnym oraz umiarkowanym, w dwóch badaniach nie udowodniono przewagi leczenia memantyną nad placebo [6], natomiast w jednym badaniu wykazano korzyści z takiego leczenia w zakresie poprawy funkcjonowania poznawczego oraz stanu funkcjonalnego chorych [7]. Podsumowując, metaanaliza tych trzech randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych w łagodnej i umiarkowanej chorobie Alzheimera wykazała statystycznie istotną poprawę w zakresie funkcjonowania poznawczego przy stosowaniu memantyny w porównaniu z placebo [8]. Niemniej jednak memantyna nie uzyskała akceptacji FDA do stosowania w łagodnej postaci choroby Alzheimera.

Opublikowano również wyniki leczenia pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią choroby Alzheimera. Dwa randomizowane, kontrolowane badania kliniczne wskazują na statystycznie istotną poprawę w zakresie funkcji poznawczych oraz ADL przy stosowaniu memantyny w porównaniu z poprawą w grupie placebo (n = 252 oraz n = 404) [9, 10]. W jednym z badań memantynę lub placebo otrzymywali chorzy będący na stabilnej dawce donepezilu. W badaniu tym wykazano statystycznie istotny pozytywny wpływ leku w porównaniu z wpływem placebo na funkcje poznawcze oraz ADL. Dane te wskazują, że kombinacja leczenia memantyną i donepezilem przynosi większe korzyści niż leczenie samym donepezilem [11]. Objawy uboczne związane z leczeniem memantyną w obu badaniach były rzadkie i miały łagodne nasilenie,
a obejmowały zawroty, bóle głowy, sedację, pobudzenie, upadki oraz zaparcia. Odsetek przerwania terapii był podobny dla memantyny oraz placebo [9, 10].

W innym badaniu, w którym uczestniczyło 166 chorych z otępieniem typu alzheimerowskiego bądź też naczyniowego o znacznym stopniu nasilenia, korzyści z leczenia memantyną w zakresie funkcjonowania poznawczego były również większe dla memantyny niż dla placebo [12].   

Zastosowanie memantyny w leczeniu innych zespołów otępiennych

Otępienie czołowo‑skroniowe (frontotemporal dementia – FTD)

FTD charakteryzuje brak pogorszenia transmisji cholinergicznej, zatem inhibitory acetylocholinesterazy (AChEI) nie mają zastosowania w tym typie otępienia, a nawet mogą nasilać objawy psychotyczne [14]. Wiadomo natomiast, że memantyna wpływa hamująco na akumulację białka p‑tau w chorobie Alzheimera, a prawdopodobnie redukuje również zmiany patologiczne związane z obecnością białka p‑tau w FTD. Dwudziestosześciotygodniowe, niekontrolowane, otwarte prospektywne badanie kliniczne pokazało, że memantyna poprawia punktację w skali Inwentarza Neuropsychiatrycznego (Neuropsychiatric Inventory – NPI), w szczególności redukując takie objawy, jak obojętność, rozdrażnienie oraz lęk u chorych z FTD [15]. W innym badaniu obejmującym 21 pacjentów (13 z otępieniem semantycznym oraz 9 z postępującą niepłynną afazją) stosowanie memantyny było również związane ze znaczną poprawą w skali NPI [15]. Aktualnie prowadzone są dwa wieloośrodkowe randomizowane badania kliniczne w Ameryce oraz we Francji, które pozwolą ocenić, czy memantyna może łagodzić objawy FTD i wpływać na powstawanie zmian neuropatologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym [15].

Otępienie z ciałami Lewy’ego (dementia with Lewy bodies – DLB)

Aarsland i wsp. [16] dokonali przeglądu 6 badań klinicznych z zastosowaniem memantyny w DLB, w których uczestniczyło łącznie 231 chorych. Chorzy byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej memantynę, AChEI, atypowy lek przeciwpsychotyczny bądź też placebo.

W 5 badaniach wykazano, że memantyna wpływa korzystnie na funkcje poznawcze i globalne

funkcjonowanie chorych z DLB, łagodzi również objawy psychotyczne. W badaniu z udziałem 31 chorych z DLB, w którym porównywano skuteczność memantyny, rysperydonu i cytalopramu, nie stwierdzono natomiast istotnej statystycznie przewagi memantyny nad innymi rodzajami terapii [16]. Z kolei Larsson i wsp. [17] w 24‑tygodniowym badaniu wykazali, że memantyna w dawce 20 mg dziennie istotnie łagodzi zaburzenia snu związane z fazą REM zarówno w LBD, jak i w otępieniu w przebiegu choroby Parkinsona (Parkinson’s disease dementia – PDD.

Otępienie w przebiegu choroby Parkinsona (PDD)

U osób z chorobą Parkinsona objawy demencji rozwijają się stosunkowo często, szacuje się nawet, że do 80% osób chorych może prezentować cechy otępienia, jeśli żyją z chorobą Parkinsona dostatecznie długo [18]. Otępienie w chorobie Parkinsona może skutecznie pogarszać możliwości uczestnictwa w życiu społecznym, jak również niezależnego funkcjonowania, co z kolei pogarsza jakość życia. Leczenie za pomocą AChEI wykazuje skuteczne działanie objawowe; wykazano, że wpływa korzystnie nie tylko na funkcje poznawcze, ale także na zachowanie oraz czynności życia codziennego (ADL) [19]. Nieliczne badania z zastosowaniem memantyny w PDD wskazują także na poprawę w zakresie funkcji poznawczych oraz stanu funkcjonalnego chorych [20, 21]. Badanie przeprowadzone przez Leroi i wsp. [20] pokazało, że chociaż nie obserwowano znaczącej poprawy w zakresie funkcjonowania poznawczego w początkowym okresie u chorych z PDD, to zaprzestanie długotrwałego leczenia memantyną było związane z wyraźnym pogorszeniem funkcji poznawczych. Autorzy badania zasugerowali, że kontynuacja leczenia memantyną może być konieczna do utrzymania stałego globalnego poziomu funkcjonowania poznawczego chorych w dłuższym okresie [20]. W innym badaniu [21] ci sami autorzy wykazali, że leczenie memantyną PDD zmniejsza również obciążenie opiekuna związane z opieką nad chorym oraz poprawia osiąganie celów przez chorych [21]. Arsland i wsp. [16] dokonali przeglądu 5 badań klinicznych, w których stosowano memantynę u osób z otępieniem w przebiegu choroby Parkinsona. W dwóch badaniach wykazano znaczną poprawę w zakresie funkcji poznawczych, jakości snu oraz globalnego funkcjonowania przy stosowaniu memantyny w porównaniu z grupą placebo. Generalnie memantyna była bezpieczna i dobrze tolerowana w leczeniu PDD, również w terapii łączonej z AChEI [16, 20].

Otępienie naczyniopochodne (vascular dementia – VaD)

Wytyczne EFNS z 2012 roku oparte są na randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym wzięło udział 166 chorych (w tym 51% pacjentów z otępieniem naczyniopochodnym oraz 49% z otępieniem typu alzheimerowskiego). W badaniu tym wykazano, że memantyna może istotnie poprawiać funkcje poznawcze oraz codzienne funkcjonowanie zarówno w AD, jak i w otępieniu naczyniopochodnym [3]. Wytyczne grupy roboczej Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (American Psychiatric Association Work Group) [11] z 2007 roku podkreślają, że w dwóch 6‑miesięcznych wieloośrodkowych badaniach (n = 579 oraz n = 321) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym otępieniem naczyniopochodnym leczenie memantyną, w porównaniu z grupą placebo, przyniosło poprawę w zakresie funkcjonowania poznawczego oraz zachowania ocenianymi w skali NOSGER (Nurse’s Observational Scale for Geriatric Patients – Pielęgniarska skala obserwacyjna dla pacjentów geriatrycznych) [22, 23]. Niemniej jednak nie zaobserwowano istotnej poprawy w zakresie stanu funkcjonalnego czy też w ocenie globalnego funkcjonowania chorego. Wyniki tych badań sugerują, że terapia memantyną może mieć pozytywny wpływ na funkcje poznawcze w VaD o nasileniu łagodnym oraz umiarkowanym [24]. Nie przeprowadzono dotychczas badań z zastosowaniem memantyny w VaD ciężkiego stopnia [11].

Mechanizm działania

Memantyna jest niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA, o umiarkowanym powinowactwie receptorowym oraz szybkiej napięciowo‑zależnej kinetyce [25]. W licznych badaniach klinicznych wykazano skuteczność memantyny w leczeniu umiarkowanej i zaawansowanej postaci choroby Alzheimera [9, 10, 12]. Układ glutaminergiczny odgrywa istotną rolę w procesach uczenia się i pamięci. Fizjologiczna aktywacja receptorów NMDA odpowiada za prawidłowe uczenie się oraz formowanie śladów pamięciowych. Memantyna niweluje działanie patologicznie podwyższonego poziomu kwasu glutaminowego, którego nadmiar może wtórnie prowadzić do dysfunkcji neuronów [15]. Miejsca wiązania memantyny znajdują się w obrębie kanałów jonowych receptorów NMDA i pokrywają się z miejscami wiązania endogennego antagonisty NMDA, czyli jonów magnezu. Memantyna ma dwa istotne kierunki działania; po pierwsze blokada receptorów jest napięciowozależna, jednak w mniejszym stopniu niż dla jonów magnezowych, co wskazuje na to, że odwrócenie blokowania kanałów receptorowych przez memantynę wymaga nieco większego stopnia depolaryzacji niż odwrócenie bloku magnezowego. Ponadto memantyna różni się od jonów Mg2+ w zakresie właściwości kinetycznych blokady receptorowej. Usuwanie memantyny z kanałów jest wolniejsze niż dla jonów magnezowych, czyli depolaryzacja o umiarkowanym nasileniu może odwrócić blok wywołany przez jony Mg2+, podczas gdy odwrócenie blokady receptorów w wyniku działania memantyny wymaga dłużej trwającej depolaryzacji. Te właściwości memantyny umożliwiają blokowanie kanałów jonowych NMDA oraz redukcję nieprawidłowego napływu jonów wapnia w warunkach umiarkowanie podwyższonego poziomu glutaminianu. Mechanizm ten zapewnia ochronę przed okresową fizjologiczną aktywacją receptorów przez wyższe stężenia uwalnianego w zakończeniach synaptycznych glutaminianu. Wymienione właściwości świadczą o tym, że memantyna redukuje „podstawowy” napływ jonów wapnia poprzez receptory NMDA w warunkach choroby [15].

Niemniej jednak kiedy poziom glutaminianu w szczelinie synaptycznej przejściowo wzrasta, co jest niezbędne w procesach uczenia się i tworzenia śladów pamięciowych, depolaryzacja błony postsynaptycznej jest wówczas wystarczająca do tego, aby przemieścić memantynę i zapewnić napływ jonów wapnia do komórki w efekcie skuteczniejszej stymulacji. Przy niskim napływie jonów wapnia możliwe są zmiany w przekaźnictwie postsynaptycznym, jak również długotrwała potencjalizacja. Mechanizmy te odgrywają istotną rolę w procesach uczenia się i zapamiętywania na poziomie synaptycznym. Tak więc z perspektywy mechanizmu działania memantyna może korygować transmisję glutaminergiczną i działać objawowo w różnych podtypach otępienia z zaburzeniem transmisji glutaminianu [26].

Uważa się również, że memantyna ma potencjalne działanie neuroprotekcyjne w schorzeniach zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego. Nadmierny napływ jonów wapnia do komórki jest uważany za kluczowy w indukowanej przez glutaminian ekscytotoksyczności, która jest charakterystyczna dla wielu chorób neurodegeneracyjnych. Memantyna, wiążąc się z receptorami NMDA, blokuje kanały NMDA i zmniejsza napływ jonów wapnia do komórki, a tym samym redukuje apoptozę, hamując w ten sposób neurotoksyczność aminokwasów pobudzających. Tak więc memantyna może wywierać wpływ neuroprotekcyjny w różnych typach otępień z upośledzoną transmisją glutaminergiczną [27].

Aktualnie zalecana dobowa dawka leku w AD wynosi 20 mg (10 mg 2 x dziennie) i powinna być osiągnięta w ciągu 3 tygodni poprzez stopniowe zwiększanie dawki o 5 mg raz w tygodniu [28, 29]. Niemniej jednak badania farmakokinetyki pokazują, że średni osoczowy okres półtrwania memantyny wynosi 60‑100 godz., co przy liniowej kinetyce sugeruje, że lek mógłby być stosowany w jednorazowej dawce dobowej 20 mg. Taki sposób podania leku może być korzystniejszy dla pacjentów oraz ich opiekunów, zapewniając większą zgodność z zaleceniami (compliance) oraz optymalizację użycia leku.

W jednym z badań oceniających bezpieczeństwo i tolerancję memantyny w dawce 20 mg podawanej jednorazowo w porównaniu z jej stosowaniem 2 razy dziennie w dawce 10 mg wykazano, że oba sposoby charakteryzuje porównywalna tolerancja i bezpieczeństwo [28]. To randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą było prowadzone przez 12 tygodni, uczestniczyło w nim 78 pacjentów, którzy byli podzieleni na 3 grupy. Jedna grupa otrzymywała jednorazową dawkę 20 mg, zaczynając od 10 mg ze zwiększeniem dawki po tygodniu o kolejne 10 mg, druga grupa była leczona jednorazową dawką 20 mg ze stopniowym zwiększaniem dawki w 3 kolejnych krokach (co 5 mg na tydzień), natomiast w trzeciej grupie podawano 10 mg memantyny dwa razy dziennie przy stopniowym zwiększaniu dawki raz na tydzień o 5 mg [28]. Pacjenci uczestniczący w badaniu mogli otrzymywać dodatkowo AChEI, jednak wymagana była stabilna dawka tego leku przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania. Memantyna była dobrze tolerowana we wszystkich trzech badanych grupach, nie stwierdzono także istotnych różnic w zakresie tolerancji leku pomiędzy grupami. Nieznacznie większa liczba działań niepożądanych, jednak bez istotności statystycznej, była obserwowana w grupie otrzymującej jednorazowo 20 mg, przy jednostopniowym zwiększaniu dawki, co sugeruje, że standardowe stopniowe zwiększanie dawki w 3 krokach może być nieco lepiej tolerowane niż jednorazowe zwiększenie dawki o 10 mg.

Podsumowanie

Chorzy z otępieniem alzheimerowskim z uwagi na wiek i obecność wielu schorzeń towarzyszących przyjmują wiele leków. Uproszczenie sposobu podawania może wpłynąć na poprawę zgodności z zaleceniami. Łatwy schemat podawania leku oraz dojścia do maksymalnej dawki jest kluczowy w ustalaniu strategii leczenia choroby Alzheimera. Memantyna jest zalecana w umiarkowanym i ciężkim stadium choroby Alzheimera. Jej bezpieczeństwo i skuteczność zostały potwierdzone w kilku dużych kontrolowanych badaniach klinicznych [9, 10, 12]. Aktualne zalecenia mówią, że powinna być stosowana w dawce 20 mg dziennie, w dwóch dawkach podzielonych po 10 mg, z 3‑tygodniowym stopniowym zwiększaniem dawki co 5 mg na tydzień. Istnieją jednak dane, które mówią, że podawanie dawki dobowej raz dziennie okazało się tak samo skuteczne, jak zalecane wcześniej podawanie jej 2 razy dziennie [20]. Zatem z uwagi na stosunkowo łatwy sposób podania (pora dnia czy też posiłki nie mają tu znaczenia), jak również długi osoczowy okres półtrwania istnieją przesłanki do podawania jej raz dziennie w dawce 20 mg.

Należy również pamiętać, że deficyt transmisji glutaminergicznej jest charakterystyczny nie tylko dla choroby Alzheimera i może występować w innych typach otępienia. Zaburzenia w układzie glutaminergicznym na poziomie zarówno pre-, jak i postsynaptycznym dotyczą AD, a także FTD i VaD. Zaburzenia przekaźnictwa glutaminergicznego na poziomie postsynaptycznym są najprawdopodobniej obecne również w PDD oraz DLB. Memantyna może korzystnie wpływać na procesy uczenia się oraz zaburzenia pamięci spowodowane zaburzeniem transmisji glutaminergicznej, a najprawdopodobniej ma także działanie neuroprotekcyjne. Dlatego kiedy ustalenie rozpoznania konkretnego typu otępienia jest niemożliwe lub też brak jest innej opcji terapeutycznej, leczenie memantyną może stanowić dobrą strategię postępowania.

Piśmiennictwo

1. Ferri C.P., Prince M., Brayne C. i wsp.: Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 2112‑2117.

2. World Health Organization: Dementia: A Public Health Priority. Geneva: WHO; 2012.

3. Hort J., O’Brien J.T., Gainotti G., Pirttila T., Popescu B.O. i wsp.: EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease. Eur J Neurol 2010; 17: 1236‑1248.

4. Ihl R., Frolich L., Winblad B. i wsp.: World Federationof Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of Alzheimer’s disease and other dementias. World J Biol Psychiatry 2011; 12: 2‑32.

5. Rabins P.V., Blacker D., Rovner B.W. i wsp.: American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer’s disease and other dementias. Second edition. Am J Psychiatry 2007; 164: 5‑56.

6. McShane R., Schneider L.S.: Meta‑analysis of memantine: summary and commentary on the Cochrane Collaboration’s systematic review. Alzheimer’s and Dementia 2005; 1: 67‑71.

7. Peskind E.R., Potkin S.G., Pomara N. i wsp.: Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24‑week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14: 704‑715.

8. McShane R., Areosa Sastre A., Minakaran N.: Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006: (2) CD003154.

9. Reisberg B., Doody R., Stoffler A. i wsp.: for the Memantine Study Group. Memantine in moderate‑to‑severe Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2003; 348: 1333‑1341.

10. Tariot P.N., Farlow M.R., Grossberg G.T. i wsp.: and the Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving

donepezil. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 317‑324.

11. APA Work Group on Alzheimer’s Disease and other Dementias, Rabins P.V., Blacker D. i wsp.: American Pychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with Alzheimer’s disease and other dementias. Second edition. Am J Psychiatry 2007; 164: 5‑56.

12. Winblad B., Poritis N.: Memantine in severe dementia: Results of the M‑best study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriatr Psychiatry 1999; 14: 135‑146.

13. Herrmann N., Li A., Lanctôt K.: Memantine in dementia: a review of the current evidence. Expert Opin Pharmacother 2011; 12: 787‑800.

14. Kerchner G.A., Tartaglia M.C., Boxer A.: Abhorring the vacuum: use of Alzheimer’s disease medications in frontotemporal dementia. Expert Rev Neurother 2011; 11: 709‑717.

15. Dantao P., Xinrui Y., Rui Z.: Memantine hydrochloride in the treatment of dementia subtypes. J Clin Neurosci 2013; 20: 1482‑1485.

16. Aarsland D., Ballard C., Rongve A. i wsp.: Clinical trials of dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease dementia. Curr Neurol Neurosci Rep 2012; 12: 492‑501.

17. Larsson V., Aarsland D., Ballard C., Minthon L., Londos E.: The effect of memantine on sleep behaviour in dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease dementia. Int J Geriatr

Psychiatry 2010; 25(10): 1030‑1038.

18. Hely M.A., Reid W.G., Adena M.A. i wsp.: The Sydney multicenter study of Parkinson’s disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord 2008; 23: 837‑844.

19. Rolinski M., Fox C., Maidment I., McShane R.: Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease dementia and cognitive impairment in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 14(3): CD006504.

20. Leroi I., Overshott R., Byrne E.J., Daniel E., Burns A.: Randomized controlled trial of memantine in dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord 2009; 15; 24: 1217‑1221.

21. Leroi I., Atkinson R., Overshott R. i wsp.: Memantine improves goal attainment and reduces caregiver burden in Parkinson’s disease with dementia. Int J Geriatr Psychiatry 2014. [Ahead of print], doi: 10.1002/gps.4077

22. Wilcock G., Mobius H.J., Stoffler A.: A double‑blind, placebo‑controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 297‑305.

23. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stoffler A. i wsp.: Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized,placebo‑controlled trial (MMM 300). Stroke 2002; 33 (7): 1834‑1839.

24. Baskys A., Cheng J.X.: Pharmacological prevention and treatment of vascular dementia: approaches and perspectives. Exp Gerontol 2012; 47: 887‑891.

25. Parsons C.G., Danysz W., Quack G.: Memantine is a clinically well tolerated N‑methyl‑D‑aspartate (NMDA) receptor antagonist – a review of preclinical data. Neuropharmacology 1999; 38: 735‑767.

26. Francis P.‑T.: Altered glutamate neurotransmission and behaviour in dementia: evidence from studies of memantine. Curr Mol Pharmacol 2009; 2: 77‑82.

27. Kutzing M.K., Luo V., Firestein B.L.: Protection from glutamate‑induced excitotoxicity by memantine. Ann Biomed Eng 2012; 40: 1170‑1181.

28. Jones R.W., Bayer A., Inglis F., Barker A. i wsp.: Safety and tolerability of once‑daily versus twice‑daily memantine: a randomised, double‑blind study in moderate to severe Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22: 258‑262.

29. Memantine Tablets. Summary of Product Characteristics (SPC). 2005. H. Lundbeck A/S.

Źródło:

Papuć E.: Zastosowanie memantyny w chorobach otępiennych. Neurologia Praktyczna 2014; 4(79): 16-21.