Przesłanki do zastosowania terapii komórkowej w schorzeniach neurologicznych
The basis to application of cell therapy in neurological disorders
Krystyna Domańska-Janik, Anna Sarnowska

Streszczenie
Podstawą decyzji o zastosowaniu w chorobach OUN terapii komórkowej, która jeszcze znajduje się w fazie eksperymentalnej terapii klinicznej, jest brak innych rekomendowanych i standardowych opcji leczniczych. Powodzenie terapii zależy od takich czynników jak: właściwy dobór rodzaju KM w zależności od podłoża choroby, ścisłe określenie oczekiwań terapeutycznych od zastosowanego leczenia, optymalizacja funkcjonalna przeszczepianych komórek in vitro (tzw. prelicencing) oraz właściwa droga i sposób podania przeszczepu. W jednostkach chorobowych o podłożu układowym z wyraźną komponentą zapalną powinno się stosować podania systemowe komórek MSC, charakteryzujących się sprawdzonym profilem wydzielniczym o określonych właściwościach przeciwzapalnych, immunomodulacyjnych i pobudzających endogenne procesy naprawcze. Często są to komórki regeneracyjne o charakterze innym niż nasze intuicyjne oczekiwania. Na przykład świeżo izolowana, heterogenna populacja komórek jednojądrzastych, pochodząca z krwi pępowinowej (HUC-MNC) lub z tkanki tłuszczowej (ADRC), okazuje się najbardziej aktywna we właściwościach regeneracyjnych uszkodzonych tkanek biorcy. Odwrotnie, w jednostkach chorobowych o charakterze postępującym i z nieodwracalnym uszkodzeniem konkretnych populacji komórek OUN należy raczej wykorzystywać rodzaje MSC o szczególnie wyraźnym różnicowaniu w kierunku neuroektodermalnym. W przypadku wrodzonych chorób neurodegeneracyjnych o podłożu mono- lub poligenowym podejmowana terapia powinna opierać się głównie na stosowaniu komórek allogenicznych, pozbawionych genetycznego piętna chorobowego. W niektórych chorobach o podłożu genetycznym pacjenci reagują również pozytywnie na autologiczną terapię komórkową, działającą głównie przez supresję towarzyszącej chorobie o wyraźnej komponencie zapalnej i immunologicznej.
Intensywne badania nad zastosowaniem KM w chorobach neurologicznych koncentrują się głównie na tym, by szczegółowo sprecyzować powody dużej niestałości efektów leczniczych, uzyskiwanych przez poszczególne grupy badaczy. Wydaje się, że dopóki nie zostaną wprowadzone precyzyjne standardy postępowania w odniesieniu do konkretnych chorób, stosowanie terapii wykorzystujących unikalne cechy KM w patologii OUN powinno pozostać domeną jedynie prac eksperymentalnych.
Słowa kluczowe: MSC, mezenchymalne komórki macierzyste, neuroregeneracja, OUN, immunomodulacja

Abstract
The decision to use cell therapy in neurological clinic is dictated in general by the lack of other, more effective therapeutic options. The success of this therapy, however, relays on factors such as the proper selection of the cells well corresponding with the underlying pathology, the strict definition of therapeutic expectations associated with this treatment, the functional and morphological optimization of the proper type of cells during the time of culture (so called licensing) as well as selection of the most appropriate route and method for they transplantation. In systemic diseases being characterized by the expressive inflammatory symptoms the MSCs with enhanced anti-inflammatory, immunomodulatory and regenerative properties should be used. Often these are the cells opposed to our intuitive expectations. For example, a freshly isolated mixed populations of either umbilical cord blood mononuclear cells (HUCB-MNC) or adipose tissue derived cells (ADRC), are the much more active and efficient in supporting CNS tissues regeneration than the others neurallycommitted, more differentiated lineages. In the case of congenital monogenic or polygenic disorders the treatment should involve rather allogeneic cells avoided genetic stigma of the disease. However, even in these genetic diseases patients may respond positively to autologous cellular therapy due to concomitant suppression of accompanying inflammatory and immune symptoms.
It appears that until the input of precise standardization of the cells used for particular neurological syndromes, the unique therapeutic advantages of stem/precursor cells in cure of CNS pathology should remain exclusively a domain of further experimental clinical work.
Keywords: MSC, mesenchymal stem cells, neuroregeneration, CNS, immunomodulation


Selektywna rekonstytucja układu immunologicznego nadzieją terapii postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego
The promise of the selective immune reconstitution for a relapsing-remitting multiple sclerosis therapy
Marcin P. Mycko

Streszczenie
Postęp badań nad stwardnieniem rozsianym (sclerosis multiplex – SM), najczęstszą nabytą chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przynosi coraz lepsze rozumienie przyczyn tego schorzenia. Rozwój SM wiązany jest z autoagresywnym procesem skierowanym przeciwko składnikom mieliny, osłony aksonów w OUN. Limfocyty T, w szczególności o profilu Th17, oraz limfocyty B wydają się głównymi populacjami kierującymi przebiegiem reakcji autoimmunologicznej demielinizacji. Sukces terapii SM, przede wszystkim u chorych z postacią rzutowo-remisyjną SM (RR SM), wiąże się z zastosowaniem metod immunomodulacji i immunosupresji. Terapie te mogą nieść ze sobą ryzyko istotnych powikłań oraz wymagają przewlekłego podawania leków. Alternatywne podejście opiera się na pomyśle usunięcia prozapalnych komórek immunologicznych i umożliwieniu odtworzenia układu odpornościowego, nieobarczonego wcześniejszymi mechanizmami prowadzącymi do autoagresji. Taka rekonstytucja układu immunologicznego stwarza nadzieję na uzyskanie długotrwałej remisji schorzenia, bez konieczności ciągłego podawania leków. Najnowszym wariantem takiego podejścia jest selektywna rekonstytucja układu immunologicznego, wybiórczo dotykająca limfocytów T oraz limfocytów B. Podawanie kladrybiny, której działanie przede wszystkim prowadzi do usunięcia limfocytów T i B, jest podstawą tej metody terapii. Doustna forma podawania leku, zdolność do penetracji do OUN oraz korzystny profil działań niepożądanych czynią z terapii kladrybiną atrakcyjną metodę leczenia RR SM.
Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane, autoagresja, limfocyty T, limfocyty B, kladrybina

Abstract
Multiple sclerosis (MS) is the most frequent demyelinating condition of the central nervous system (CNS). MS research is providing a convincing data for the mechanisms leading to this disease. According to a current view MS is a result of the autoaggressive reaction against CNS myelin sheath antigens. T cells, particularly Th17 cells as well as B cells are considered a major orchestrators of the autoimmune demyelination. Success of MS therapies, especially for relapsing-remitting MS (RRMS) is a result of the use of the immunomodulatory and immunosuppressive agents. However these approaches may lead to a serious side effects as well as require a frequent drug administration. An alternative approach is based on the concept of the removal of the proinflammatory cells and rebuild of the healthy non-autoreactive immune system. Such immune reconstitution therapy brings a hope of the long-lasting remission without the need of a continuous treatment. The most recent variant of this approach is the selective immune reconstitution therapy that targets only T cells and B cells. This method is facilitated by the use of cladribine, a drug that preferentially eliminates T cells and B cells. Further advantages of the cladribine therapy are oral administration, CNS penetration and favorable side effects profile. Thus a cladribine treatment represents an attractive new method of the RRMS therapy.
Keywords: multiple sclerosis, autoaggression, T cells, B cells, cladribine


Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej
Posterior reversible encephalopathy syndrome

Streszczenie
Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) jest schorzeniem neurologicznym o (pod)ostrym początku, charakteryzującym się różnorodnymi objawami neurologicznymi, do których mogą należeć: bóle głowy, upośledzenie ostrości wzroku lub deficyty pola widzenia, zaburzenia świadomości, stan zmącenia, napady padaczkowe oraz ogniskowe objawy neurologiczne. U większości pacjentów do obrazu klinicznego należy podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, aż do wystąpienia stanów nagłych wywołanych kryzą nadciśnieniową. Neuroobrazowanie, w szczególności obrazowanie za pomocą rezonansu magnetycznego, często wykazuje charakterystyczny ciemieniowo-potyliczny wzór z symetrycznym rozmieszczeniem zmian odzwierciedlających obrzęk naczyniopochodny. PRES często rozwija się w związku z przyjmowaniem leku cytotoksycznego, stanem (przed)rzucawkowym, posocznicą, chorobą nerek lub schorzeniami autoimmunologicznymi. Leczenie ma charakter objawowy i zależne jest od przyczyny schorzenia. Na ogół rokowanie jest korzystne, ponieważ u większości pacjentów objawy kliniczne, a także zmiany w obrazowaniu są odwracalne. W indywidualnych przypadkach mogą jednak utrzymywać się następstwa neurologiczne, w tym długotrwała padaczka.
Słowa kluczowe: encefalopatia, obrzęk naczyniopochodny, encefalopatia nadciśnieniowa, chemioterapia, stan przedrzucawkowy


Zaburzenia neuropoznawcze związane z zakażeniem HIV-1: epidemiologia, patogeneza, rozpoznanie i leczenie
HIV-1-associated neurocognitive disorder: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment

Streszczenie
Współczesne antyretrowirusowe leczenie zakażenia ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności (HIV-1) znacznie zmniejszyło częstość występowania zakażeń oportunistycznych. Z wyjątkiem najcięższych postaci otępienia częstotliwość występowania i zachorowalność na zaburzenia poznawcze związane z zakażeniem HIV (HAND) nie spada i HAND nadal stanowi istotny problem w codziennej praktyce klinicznej. Obecnie HAND pojawia się we wczesnych stadiach zakażenia HIV, a przebieg kliniczny różni się od przebiegu, który obserwowano przed powszechnym stosowaniem złożonego leczenia antyretrowirusowego (cART). Głównym objawem klinicznym jest otępienie podkorowe z deficytami w zakresie skupienia, uwagi i pamięci. Objawy ruchowe, takie jak zaburzenia chodu i upośledzenie zdolności manualnych, stały się mniej widoczne. Przed wprowadzeniem cART zaburzenia funkcji mózgu można było, przynajmniej częściowo, wyjaśnić przez nasilenie zawartości cząstek wirusowych i przez zmiany histopatologiczne związane z obecnością wirusa. U osób, u których cART doprowadziła do niewykrywalnej lub bardzo niskiej zawartości wirusa, wzajemne oddziaływanie patogenne wirusa i mózgu jest mniej bezpośrednie i rozważa się wiele słabo poznanych immunologicznych i prawdopodobnie toksycznych zjawisk. W artykule przedstawiono podsumowanie współczesnych koncepcji w dziedzinie HAND i podano wskazówki dotyczące postępowania diagnostycznego i terapeutycznego.
Słowa kluczowe: zakażenie HIV-1, AIDS, zaburzenia poznawcze, demencja, zaburzenia poznawcze związane z zakażeniem HIV-1 (HAND)


Zalecenia panelu ekspertów dotyczące badań przesiewowych, diagnostyki i leczenia neurogennego niedociśnienia ortostatycznego i związanego z nim nadciśnienia w pozycji leżącej
The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension

Streszczenie
Neurogenne niedociśnienie ortostatyczne (nOH) jest powszechnie obserwowane u pacjentów z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, takimi jak: choroba Parkinsona, zanik wieloukładowy, czysta niewydolność autonomiczna, otępienie z ciałami Lewy’ego i neuropatie obwodowe, w tym neuropatia amyloidowa lub cukrzycowa. Ze względu na dużą częstość występowania nOH w starzejącej się populacji lekarze muszą dobrze wiedzieć, jak diagnozować i leczyć nOH. Do chwili obecnej w badaniach nad nOH wykorzystywano różne metody pomiarowe i różne metody diagnozowania, utrudniając tym samym utworzenie opartych na faktach wytycznych, prowadzących lekarzy klinicystów do najlepszej praktyki w leczeniu pacjentów z nOH i związanym z nim nadciśnieniem w pozycji leżącej. Aby rozwiązać te problemy, American Autonomic Society i National Parkinson Foundation zainicjowały projekt opracowania oświadczenia, rozpoczynający się od spotkania panelu ekspertów w Bostonie w dniu 7 listopada 2015 r., zakładający przekazywanie informacji i udział w ustaleniu zaleceń do października 2016 r. W niniejszym artykule przedstawiono podsumowanie dyskusji, a także rozważań członków panelu ekspertów prowadzonych podczas wstępnego spotkania oraz zaprezentowano istotne zalecenia oparte na najlepszych dostępnych dowodach, jak również na opinii ekspertów w odniesieniu do (1) badań przesiewowych, (2) rozpoznania, (3) leczenia nOH oraz (4) diagnozowania i leczenia powiązanego z nOH nadciśnienia w pozycji leżącej.
Słowa kluczowe: neurogenne niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie w pozycji leżącej, dysfunkcja autonomiczna, droksidopa, midodryna, fludrokortyzon


Honokiol – potencjalne możliwości zastosowania w chorobach układu nerwowego
Honokiol – an attractive candidate for treatment of central nervous system disease
Jan Kochanowski

Streszczenie
Honokiol jest związkiem polifenolowym, tradycyjnie stosowanym w praktyce medycznej w większości krajów Azji Południowo-Wschodniej, a obecnie szeroko badanym ze względu na swoje plejotropowe działanie. W modelach doświadczalnych stwierdzono działanie neuroprotekcyjne związku, które uzyskiwano dzięki wykorzystaniu różnych mechanizmów jego działania. Honokiol znajduje zastosowanie w terapii przeciwlękowej i przeciwbólowej, przy wykorzystaniu jego właściwości przeciwzapalnych. Udowodniono skuteczność związku w ograniczaniu ogniska niedokrwiennego mózgu u zwierząt oraz w hamowaniu napadów padaczkowych. Zaobserwowano korzystny wpływ honokiolu w leczeniu zaburzeń poznawczych w modelach doświadczalnych. Większość aktualnych badań dotyczących tego związku skupiła się także na jego właściwościach chemioterapeutycznych.
Honokiol może również być skutecznym środkiem neuroochronnym. Przegląd podsumowuje to, co obecnie wiadomo szczególnie w odniesieniu do mechanizmów zaangażowanych w działanie neuroprotekcyjne, przeciwbólowe, przeciwnowotworowe tego związku oraz identyfikuje potencjalne obszary dalszych badań.
Słowa kluczowe: honokiol, neuroprotekcja, ból, udar, padaczka, zaburzenia poznawcze

Abstract
Honokiol is a poly-phenolic compound that is traditionally used in medical practice throughout Southeast Asia, and is gaining popularity in western studies due to its pleiotropic activities. Its neuroprotective effects have been studied in experimental models, through various pharmacologic actions. Honokiol exhibits potency, particularly anxiolytic and analgesic through its anti-inflammatory effect. Honokiol has been found to mitigate effect of stroke and epileptic seizures and also improves performance on learning and memory tests in animal models. Honokiol has been shown to exert chemopreventive effect.
Honokiol appears to have a neuroprotective action and it easily crosses the blood barrier. This review summarizes the current state of research, particularly with respect to its potential neuroprotective, analgesic and antitumorigenic role and defines major fields of future investigation.
Keywords: honokiol, neuroprotection, pain, stroke, epilepsy, cognitive disorders


Profilaktyczna suplementacja L-karnityną u pacjentów z padaczką podczas monoterapii kwasem walproinowym – badanie pilotażowe MetaboLiCar
L-carnitine prophylactic supplementation in patients with epilepsy during valproic acid monotherapy – MetaboLiCar pilot study
Małgorzata Pawłowicz, Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska

Streszczenie
Celem badania była ocena dynamiki zmian wybranych parametrów metabolicznych u pacjentów pediatrycznych z rozpoznaną padaczką, przewlekle leczonych preparatami kwasu walproinowego, po zastosowaniu profilaktycznej suplementacji L-karnityną.
Materiały i metody: Do otwartego jednoośrodkowego badania prospektywnego o charakterze interwencyjno-obserwacyjnym zakwalifikowano 20 pacjentów (8 chłopców i 12 dziewcząt) w średnim wieku 12,58 ± 3,48 lat, z rozpoznaną padaczką, podczas wyłącznej monoterapii preparatami kwasu walproinowego trwającej dłużej niż 6 miesięcy, niewykazujących klinicznych objawów wtórnego niedoboru L-karnityny. U pacjentów zakwalifikowanych do badania dokonano oceny poziomów L-karnityny oraz wybranych parametrów metabolicznych, związanych z potencjalną hepatotoksycznością stosowanego leczenia przeciwpadaczkowego przed zastosowaniem 2-miesięcznej suplementacji preparatem L-karnityny w stałej profilaktycznej dawce 300 mg/dobę i po nim.
Wyniki: Na początku badania asymptomatyczny niedobór L-karnityny stwierdzono u 9 pacjentów (45% wszystkich przypadków, najniższy poziom wolnej L-karnityny 25,8 μmol/l), ze współistniejącymi cechami hiperamonemii u jednego pacjenta (5% badanej populacji). Po zastosowaniu 2-miesięcznej doustnej suplementacji preparatem L-karnityny w stałej dawce profilaktycznej 300 mg/dobę uzyskano wyrównanie uprzednio stwierdzanych niedoborów L-karnityny u 88,9% pacjentów, przy jednoczesnym wzroście średnich poziomów wolnej L-karnityny oraz istotnym statystycznie spadku stężeń amoniaku w osoczu (p=0,004) w całej badanej grupie. Dodatkowo obserwowano korzystną klinicznie dynamikę zmian pozostałych parametrów metabolicznych: obniżenie stężenia homocysteiny oraz zmniejszenie aktywności transaminaz wątrobowych przy stabilnych poziomach kwasu walproinowego w surowicy.
Wnioski: Suplementacja profilaktycznymi dawkami L-karnityny (300 mg/dobę)
u dzieci z rozpoznaną padaczką, przewlekle leczonych preparatami kwasu walproinowego
w monoterapii, pozostaje skuteczna w redukcji częstości występowania
asymptomatycznego wtórnego niedoboru L-karnityny, jak również w normalizacji
poziomów amoniaku oraz aktywności transaminaz.
Słowa kluczowe: karnityna, padaczka, kwas walproinowy, amoniak, dzieci, młodzież

Abstract
The aim of the study was to evaluate the dynamic trends of selected metabolic parameters in pediatric patients diagnosed with epilepsy, chronically treated with valproic acid, after prophylactic L-carnitine supplementation.
Materials and methods: 20 pediatric patients (8 boys and 12 girls) in mean age 12.58 ± 3.48 years, with diagnosed epilepsy, during monotherapy with valproic acid (>6 months) and without clinical signs of secondary L-carnitine deficiency, were qualified for an open-label, single-center, prospective observational study. In all patients the L-carnitine levels and selected metabolic parameters associated with the potential hepatotoxicity of anti-epileptic treatment were assessed before and after the two-month of prophylactic L-carnitine supplementation (L-carnitine dose 300 mg/day).
Results: Asymptomatic L-carnitine deficiency was found in 9 patients (45% of all cases, the lowest level of free L-carnitine 25.8 μmol/l), with coexisting hyperammonaemia in one patient (5% of all cases). After 2-month oral prophylactic L-carnitine supplementation, the previously observed L-carnitine deficiencies were compensated in 88.9% of patients, with the concomitant increase in mean levels of free L-carnitine and statistically significant decrease in ammonia concentrations (p=0.004) in the entire study group. In addition, a clinically favorable dynamics of the other metabolic parameters was observed: decrease in homocysteine concentration and reduction of transaminase levels with concomitant stable valproic acid levels in serum.
Conclusions: Prophylactic L-carnitine supplementation (300 mg/day) in children with diagnosed epilepsy, chronically treated with valproic acid monotherapy, remains effective in reducing the incidence of asymptomatic secondary L-carnitine deficiency, as well as in normalization of ammonia levels and transaminase activity.
Keywords: carnitine, epilepsy, valproic acid, ammonia, child, adolescent