Epidemiologia

W ostatnich latach obserwuje się (również w Polsce) znamienny wzrost zachorowań na inwazyjne choroby meningokokowe wywołane przez szczepy Neisseria meningitidis, grupa serologiczna C. Przebiegają one najczęściej w postaci zakażeń uogólnionych (posocznica, sepsis) z zespołem śródnaczyniowego wykrzepiania (disseminated intravascular coagulation – DIC), często z nasilonymi zmianami skórnymi w postaci wybroczyn, z odczynem nekrotycznym, tzw. plamicą piorunującą (purpura fulminans) oraz z ostrym, ropnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (OMR). W odróżnieniu od zapaleń OMR wywołanych przez nieepidemiczne szczepy z grupy B zakażenia meningokokami z grupy C stanowią zagrożenie epidemiologiczne i mogą być źródłem endemii lub epidemii. Szczepy Neisseria meningitidis grupy A, występujące w Afryce, Azji i Ameryce Południowej, także mogą być przyczyną epidemii zapaleń OMR Zakażenie rozprzestrzenia się drogą kropelkową. Inne, rzadsze przypadki inwazyjnej choroby meningokokowej związane są z zakażeniem patogenami z grupy Y i W 135. Liczba rejestrowanych w Polsce ostrych, bakteryjnych zapaleń OMR w ostatnich latach wynosiła powyżej 1000 rocznie. Wśród przypadków zweryfikowanych etiologicznie dominowały zapalenia wywołane przez szczepy Neisseria meningitidis (N. meningitidis) i Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae).

Etiologia

Najczęstszą przyczyną ostrych, ropnych zapaleń OMR u osób dorosłych są bakterie: 1) N. meningitidis; 2) S. pneumoniae; 3) Haemophilus influenzae typ b (Hib); 4) Listeria monocytogenes (L. monocytogenes). U noworodków i małych dzieci dominują zapalenia wywołane przez: 1) pałeczki Gram-ujemne – Escherichia coli; 2) paciorkowce hemolizujące grupy B – Streptococcus agalactiae oraz (do niedawna na trzecim miejscu) Haemophilus influenzae typ b. W krajach, w których obligatoryjnie wprowadzono szczepienia przeciwko Hib, liczba przypadków chorób inwazyjnych wywołanych tym patogenem uległa znamiennemu obniżeniu i dotyczą one niemal wyłącznie dzieci nieszczepionych. W Polsce szczepienia przeciwko Hib zostały wprowadzone do kalendarza szczepień w 2007 roku. Od tego czasu zniknął poważny problem kliniczny i terapeutyczny związany z zakażeniami OMR oraz innymi chorobami inwazyjnymi wywołanymi przez ten patogen u dzieci. Do zachorowania może dochodzić u nieszczepionych ludzi dorosłych i w starszym wieku oraz w przypadku zakażenia przez inne serotypy H. influenzae. Etiologia ostrych, bakteryjnych zapaleń OMR zależy m.in. od wieku chorego, odporności organizmu, chorób współistniejących oraz innych czynników ryzyka. Poniżej przedstawiono zależności między etiologią a czynnikami predysponującymi do wystąpienia zapalenia OMR:

• Ostre zapalenie ucha środkowego, ostre zapalenie zatok obocznych nosa, zapalenie płuc – S. pneumoniae, Hib.
• Uraz czaszki ze złamaniem podstawy czaszki, płynotokiem nosowym – S. pneumoniae, Hib. W tych przypadkach częściej występują nawrotowe zapalenia OMR.
• Uraz czaszki penetrujący do mózgu – Staphyloccocus aureus (S. aureus), Staphyloccocus epidermidis (S. epidermidis), pałeczki tlenowe Gram-ujemne.
• Zaburzenia odporności komórkowej: leczenie immunosupresyjne, zwłaszcza terapia kortykosteroidami, przeszczepienie narządu, choroby nowotworowe, marskość wątroby, cukrzyca, alkoholizm – L. monocytogenes.
• Ciąża – L. monocytogenes. Ryzyko wystąpienia listeriozy u kobiet w ciąży wzrasta kilkanaście razy i najczęściej dotyczy przewodu pokarmowego.
• Neutropenia i agranulocytoza u chorych z ostrą białaczką, leczonych chemioterapią – Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), inne pałeczki Gram-ujemne.
• Zaburzenia odporności humoralnej, wtórne do nowotworów układu chłonnego, chemio- i radioterapii– S. pneumoniae, Hib, rzadziej N. meningitidis.
• Niedobory końcowych składników alternatywnej drogi dopełniacza: C5, C6, C7, C8 i C9 powodują uogólnione infekcje N. meningitidis (występują rodzinnie, często mają charakter nawrotowy), Acinetobacter, Moraxella.
• Usunięcie śledziony lub jej uszkodzenie – S. pneumoniae, Hib.
• Zabieg neurochirurgiczny – P. aeruginosa, Acinetobacter baumaniae, pałeczki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae, S. aureus i S. epidermidis, często szczepy metycylinooporne (MRSA i MRSE). Najczęściej są to zakażenia florą szpitalną.
• Zakażenie układu drenującego PMR: zakażona zastawka komorowo-otrzewnowa, drenaż PMR komorowo lub lędźwiowo-zewnętrzny – MRSE, MRSA, rzadziej P. aeruginosa i inne pałeczki tlenowe Gram-ujemne, Propionibacterium acnes.
• Alkoholizm – S. pneumoniae, L. monocytogenes.
• Wiek powyżej 50 lat – S. pneumoniae, L. monocytogenes.

Patogeneza i patofizjologia

Do zapaleń OMR najczęściej dochodzi na drodze krwiopochodnej. Ostry stan zapalny ucha środkowego, zatok obocznych nosa, zapalenie płuc, górnych dróg oddechowych, a także kolonizacja błon śluzowych jamy nosowogardłowej przez patogeny chorobotwórcze (Hib, N. meningitidis czy S. pneumoniae) stanowią punkt wyjścia dla bakteriemii. Antygeny ściany komórkowej (m.in. lipopolisacharyd, peptydoglikan) oraz polisacharydowej otoczki bakterii aktywują cytokiny prozapalne, które stymulują granulocyty obojętnochłonne. Prowadzi to do ich ukierunkowanego przemieszczania (chemotaksja) do endotelium, m.in. komór bocznych mózgu, który stanowi barierę krew–płyn mózgowo rdzeniowy (K-PMR). Przy udziale cząstek adhezyjnych znajdujących się na powierzchni granulocytów oraz ich odpowiedników na powierzchni śródbłonków dochodzi do przylegania (adhezja), a następnie przedostawania się granulocytów (diapedeza) pomiędzy komórkami endotelium do PMR. W wyniku uszkodzenia przez proces zapalny bariery K-PMR do PP przechodzą bakterie, które tam znajdują odpowiednie warunki do dalszego namnażania się, oraz mediatory reakcji zapalnej (m.in. interleukiny, prostaglandyny, leukotrieny, białka ostrej fazy), nasilające odczyn zapalny. Granulocyty obojętnochłonne w PP ulegają rozpadowi (degranulacja) z wytworzeniem rodników tlenowych i uwalnianiem enzymów proteolitycznych. Uszkodzenie barier K-PMR oraz utworzonej przez endotelium kapilar mózgu bariery krew-mózg (K-M) prowadzi do zwiększonej przepuszczalności naczyń mózgowych, ogranicza możliwości autoregulacji i odpowiada za komponentę naczyniową obrzęku mózgu. Cytotoksyczne oddziaływanie mediatorów reakcji zapalnej, rodników tlenowych, enzymów proteolitycznych na tkankę nerwową mózgu odpowiada za cytotoksyczną komponentę obrzęku, z nadmiernym gromadzeniem sodu i wody. Utrudnione z powodu stanu zapalnego wchłanianie PMR przez ziarnistości pajęczynówki zaburza cyrkulację płynu i prowadzi do obrzęku śródmiąższowego mózgu. Wzrost ciśnienia śródczaszkowego, zwłaszcza obrzęk mózgu, nasilają glikolizę beztlenową. Glukoza metabolizowana jest do kwasu pirogronowego który nie jest włączony w cykl kwasów trójkarboksylowych, lecz metabolizowany w warunkach beztlenowych do kwasu mlekowego. Gromadzenie się mleczanów w mózgu zwiększa obrzęk i nasila kwasicę, która może być przyczyną nieodwracalnego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Zmiany anatomopatologiczne

PMR wytwarzany jest głownie w mechanizmie filtracji i w niewielkim tylko stopniu, na zasadzie czynnego transportu, w splotach naczyniowych komór mózgu, zwłaszcza bocznych. Przez otwory międzykomorowe przedostaje się do komory III, następnie przez wodociąg mózgu do komory IV, z której przez otwory pośrodkowy i boczne – do zbiornika wielkiego, PP mózgu i rdzenia kręgowego. W prawidłowych warunkach wytwarzanych jest około 450 ml PMR na dobę. Jednocześnie odbywa się stałe przemieszczanie płynu w komorach mózgu i PP oraz resorpcja przez kosmki i ziarnistości opony pajęczej do krążenia żylnego, przez zatokę strzałkową. W ostrym, ropnym zapaleniu OUN dochodzi do utrudnionej cyrkulacji PMR. Ropny, gęsty płyn utrudnia krążenie oraz ogranicza resorpcję zwrotną do układu żylnego. Jest to przyczyną ostrego wodogłowia, do którego dochodzi w ostrej fazie choroby. W niektórych przypadkach, w trakcie zapalenia OMR następuje przejście procesu zapalnego na tkankę nerwową mózgu, z wytworzeniem początkowo nacieku zapalnego, a następnie otoczonego dobrze unaczynioną torebką łącznotkankową ropnia mózgu.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Początek ropnego zapalenia OMR jest z reguły nagły i ostry. W czasie kilku godzin dochodzi do wystąpienia typowych objawów. Pierwszymi są objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego, objawy oponowe, gorączka i objawy psychoneurologiczne.

Objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego to silne bóle głowy o rozpierającym lub pulsującym charakterze, nudności i wymioty.

Objawy oponowe – sztywność karku, objawy: Kerniga, Flataua, Brudzińskiego, Hermana. Podobnie jak objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego są częste, ale nie wszystkie muszą być obecne. Pojawiają się również w innych chorobach, dlatego nie są swoiste, chociaż są najbardziej charakterystyczne dla zapaleń OMR. Nie występują, jeżeli proces zapalny przebiega w mózgu z pominięciem OMR. Objawy oponowe wraz z objawami wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego tworzą tzw. zespół oponowy.

• Wysoka gorączka, często > 39°C; u osób anergicznych temperatura ciała może być prawidłowa lub nawet obniżona.
• Objawy psychoneurologiczne: pobudzenie psychoruchowe – pojawia się wcześnie, ze wzrostem ciśnienia śródczaszkowego.
• Zaburzenia świadomości oraz utrata przytomności występują w ostrym okresie choroby i są wynikiem narastania ciśnienia śródczaszkowego oraz obrzęku mózgu.
• Niedowłady spastyczne i/lub inne objawy zajęcia dróg piramidowych: objawy patologiczne, wygórowane odruchy ścięgniste, klonusy – stopotrząs, rzepkotrząs, zniesione odruchy brzuszne. We wczesnym okresie choroby są one następstwem obrzęku i narastającej kwasicy mózgu, w późniejszym mogą być wtórne, związane z rozszerzaniem się procesu zapalnego na tkankę nerwową mózgu.
• Drgawki uogólnione lub ogniskowe we wczesnej, ostrej fazie choroby spowodowane są narastaniem obrzęku mózgu. Mogą przejść w stan padaczkowy, który nasila kwasicę OUN, zwiększając ryzyko nieodwracalnych zmian. Padaczka może pojawić się również po długim okresie po przebyciu zapalenia OMR.
• Niedowłady i porażenia nerwów czaszkowych; najczęściej dotyczą nerwów VII, III i VI.
• Zaburzenia mowy – afazja, najczęściej typu motorycznego lub mieszana.
• Bradykardia – wolna czynność serca w zapaleniach OUN wskazuje na narastanie obrzęku mózgu, występuje w ostro narastającym wodogłowiu oraz w ropniach i ropniakach podtwardówkowych mózgu.

Pozostałe objawy występujące w ostrych zapaleniach OMR i mózgu:

• Niewydolność oddechowa, często typu obturacyjnego, rzadko ośrodkowa.
• Opryszczka na wargach i twarzy świadczy o obniżonej odporności, często występuje w ostrym, ropnym zapaleniu OMR.
• Wybroczyny i wylewy skórne jako konsekwencja DIC.
• Objawy uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS), wstrząsu septycznego oraz uszkodzenia wielonarządowego.

Przebieg choroby

Przebieg ostrego bakteryjnego zapalenia OMR zależy w dużym stopniu od wczesnego rozpoznania oraz włączenia właściwej terapii przyczynowej i przeciwobrzękowej. W przypadkach nieleczonych lub zbyt późno rozpoznanych, w wyniku narastającej i długo utrzymującej się kwasicy oraz obrzęku dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu lub zgonu pacjenta.

Diagnostyka

Najistotniejsze znaczenie w rozpoznaniu zapalenia OMR ma badanie PMR. Uzyskuje się go, wykonując nakłucie lędźwiowe (NL), po wykluczeniu obrzęku mózgu. Dlatego musi być zawsze poprzedzone badaniem dna oczu, a w niektórych sytuacjach – diagnostyką obrazową mózgu. Decydując się na wykonanie NL, należy wziąć pod uwagę:

• Zaburzenia świadomości.
• Objawy ogniskowego uszkodzenia mózgu (niedowład lub porażenie kończyn, anizokoria, afazja).
• Udar, guz, ropień mózgu lub ropniak podtwardówkowy w wywiadzie.
• Napady drgawkowe w okresie ostatniego tygodnia.
• Tarcza zastoinowa na dnie oczu.
• Zaburzenia odporności (zakażenie wirusami HIV lub AIDS, leczenie immunosupresyjne, przeszczep narządu) – w tych przypadkach NL powinno być poprzedzone badaniem głowy metodą tomografii komputerowej (TK). Wskazaniem do wykonania w pierwszej kolejności TK jest również podejrzenie wylewu podpajęczynówkowego.

Stwierdzenie obrzęku mózgu stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do nakłucia lędźwiowego. W takiej sytuacji należy jak najszybciej podać leki przeciwobrzękowe i włączyć antybiotykoterapię empiryczną natychmiast po pobraniu krwi na posiewy oraz badania morfologiczne i biochemiczne. Czas od pierwszych objawów zapalenia OUN do rozpoznania i włączenia prawidłowego leczenia ma często decydujące znaczenie. Według aktualnych rekomendacji okres od pierwszego kontaktu ze służbami medycznymi do wykonania wszystkich badań diagnostycznych a podaniem antybiotyku nie powinien przekraczać 3 godz. W szpitalu prawidłowe leczenie empiryczne powinno zostać włączone w ciągu pierwszej godziny, nie później niż do 90 min, a przypadku podejrzenia etiologii meningokowej w ciągu 30 min.

NL i badanie PMR można wykonać w trybie odroczonym, po ustąpieniu obrzęku mózgu, potwierdzonym badaniem obrazowym głowy lub badaniem dna oczu, często po 24-48-godz. okresie intensywnego leczenia przyczynowego i przeciwobrzękowego.

Innymi przeciwwskazaniami do NL są skaza krwotoczna, obniżenie liczby płytek krwi < 50 000/μl, INR > 1,5 oraz zakażenie okolicy lędźwiowej, uniemożliwiające wykonanie zabiegu.

Badania laboratoryjne

Badanie ogólne PMR

• Wygląd – najczęściej ropny, płyn mętny, podżółcony.
• Ciśnienie PMR, pod jakim wycieka w trakcie NL: zawsze wzmożone > 200 mmH₂O.
• Pleocytoza: od kilkunastu do kilkudziesięciu tysięcy komórek/μl.
• Wzór odsetkowy komórek: u chorych nieleczonych wcześniej antybiotykiem granulocyty obojętnochłonne stanowią 95-100%. U tych, którzy otrzymali antybiotyki przed badaniem PMR pleocytoza jest niższa, w rozmazie przeważają segmenty, ale w mniejszym odsetku (65-80%).
• Stężenie białka – znamiennie podwyższone > 2 g/l.
• Stężenie glukozy jest znamiennie obniżone, często nieoznaczalne; indeks PMR/surowica < 0,4.
• Stężenie anionu chloru jest najczęściej obniżone.

Stężenie kwasu mlekowego w PMR

W bakteryjnych zapaleniach OMR stężenie mleczanów w PMR ulega znamiennemu podwyższeniu. Wzrost ich stężenia > 4 mmo/l przemawia za bakteryjną etiologią zapalenia. Kwas mlekowy ma także znaczenie rokownicze. Wysokie stężenie w pierwszym badaniu oraz brak dynamiki spadkowej lub dalszy wzrost w kolejnych oznaczeniach świadczy często o trwałym uszkodzeniu mózgu.

Liczba krwinek białych we krwi obwodowej i wzór odsetkowy

Najczęściej występuje leukocytoza, z przesunięciem w lewo we wzorze odsetkowym. Liczba krwinek białych często przekracza 20 000/μl, a w rozmazie występuje tzw. hiatus leucaemicus. U osób anergicznych, z osłabieniem odporności, liczba krwinek białych jest zwykle obniżona.

Białka ostrej fazy w surowicy krwi

Stężenie białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy w ostrym okresie ropnego zapalenia OMR ulega wielokrotnemu podwyższeniu. Poziom prokalcytoniny również znamiennie wzrasta. Białka ostrej fazy, zwłaszcza CRP i prokalcytonina (PCT), odgrywają istotną rolę w diagnostyce zapaleń OMR, szczególnie w różnicowaniu między etiologią bakteryjną ropną a wirusową.

Badania bakteriologiczne

Badania płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR)

Z PMR wykonuje się preparat bezpośredni barwiony metodą Grama, posiewy i testy aglutynacji lateksu. U chorych wcześniej nieleczonych antybiotykiem weryfikacja etiologiczna na podstawie preparatu bezpośredniego jest możliwa w około 80% przypadków, a na podstawie dodatnich posiewów PMR – nawet w około 90%. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali antybiotyki możliwa jest identyfikacja antygenów bakterii Hib, N. meningitidis i S. pneumoniae oraz E. coli i L. monocytogenes w PMR, przy zastosowaniu testu lateksowego. Czułość badania wynosi > 70%.

Metody genetyczne

W przypadku ujemnych wyników badań bakteriologicznych etiologię zapalenia OUN można ustalić, badając materiał genetyczny bakterii w PMR metodą PCR.

Posiewy krwi

Krew na posiewy pobiera się bezpośrednio po przyjęciu pacjenta na oddział, przed podaniem antybiotyków. Badanie jest bardzo pomocne w rozpoznaniu etiologii, zwłaszcza u chorych, u których badanie PMR jest niemożliwe ze względu na przeciwwskazania do NL. Posiewy krwi powinny być wykonane u każdego chorego z podejrzeniem zapalenia OMR. Czułość badania wynosi > 60%.

Badania obrazowe

Badanie TK głowy należy wykonać u każdego chorego z ciężkim przebiegiem zapalenia OUN. Głębokie zaburzenia świadomości, utrata przytomności, występowanie innych objawów mózgowych oraz utrzymująca się, mimo intensywnego leczenia przeciwobrzękowego bradykardia, stanowią wskazania do wykonania badania. Na jego podstawie można potwierdzić obrzęk mózgu, rozpoznać ostre wodogłowie zapalne oraz wykluczyć krwawienie do PP w ostrym okresie choroby. Uwidocznienie, po podaniu środka cieniującego, splotów naczyniowych komór mózgu świadczy o zapaleniu wyściółki komór (ventriculitis). Rzadkim powikłaniem ropnego zapalenia OMR, które można zdiagnozować badaniem MR, jest zakrzepowe zapalenie zatoki strzałkowej.

Badanie elektroencefalograficzne (EEG)

Obniżenie progu drgawkowego, napady padaczki i stan drgawkowy zmieniają podstawową czynność bioelektryczną mózgu i wykazują typowe dla padaczki wyładowania w zapisie EEG. Na podstawie tego badania można potwierdzić stan padaczkowy u chorych bez widocznych drgawek toniczno-klonicznych. Wczesne rozpoznanie i leczenie stanu drgawkowego zmniejszają ryzyko trwałych następstw neurologicznych.

Diagnostyka różnicowa

Ostre bakteryjne zapalenie OMR lub OMR i mózgu należy różnicować z takimi chorobami, jak:

• Wylew podpajęczynówkowy. Nagle pojawiające się objawy wzmożonego ciśnienia środczaszkowego oraz inne objawy neurologiczne, szczególnie u osób młodych, bez wcześniejszego wywiadu infekcyjnego, sugerują krwawienie do PP. Najczęściej badanie TK pozwala ustalić rozpoznanie.
• Zapalenie OMR o innej etiologii:

        — Wirusowe zapalenie OMR – o rozpoznaniu decyduje badanie PMR oraz stężenia białek ostrej fazy w              surowicy.

        — Bakteryjne nieropne zapalenia OMR: gruźlicze, neuroborelioza, leptospiroza, kiła. W gruźlicy OUN,                poza typowymi zmianami w PMR, często występują: wodogłowie pozapalne, udary niedokrwienne,                  zapalenie naczyń tętniczych mózgu. Badanie MR umożliwia rozpoznanie zmian w mózgu, a badania                  genetyczne PMR pomogą szybko potwierdzić etiologię swoistą.

        — Grzybicze zapalenia OUN: kandydoza, kryptokokoza, aspergiloza. Przebieg z reguły przewlekły, często          powikłany wodogłowiem zapalnym. Może również przebiegać w postaci ropni grzybiczych z udarami lub            zawałami mózgu. Badania obrazowe oraz badania mikologiczne są pomocne w ustaleniu rozpoznania.

• Ograniczone zakażenia mózgu: ropień mózgu, ropniak podtwardówkowy. Rozpoznanie można ustalić na podstawie TK lub badania metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) mózgu.

Źródło:

Przyjałkowski W.: Ostre i przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, [w:] Cianciara J., Juszczyk J. (red.): Choroby zakaźne i pasożytnicze, t. 1. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2012, ss. 253-258.