Stwardnienie rozsiane – przegląd wybranych terapii pacjentów

Stwardnienie rozsiane – przegląd wybranych terapii pacjentów

Wprowadzenie

W ostatnich latach możliwości terapeutyczne w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (relapsing-remitting multiple sclerosis – RRMS) istotnie wzrosły, gdyż liczba dostępnych opcji terapeutycznych podwoiła się. Wybór optymalnego postępowania leczniczego staje się procesem coraz bardziej złożonym, wymagającym pełnej indywidualizacji terapii, zarówno ze względu na skuteczność, jak i bezpieczeństwo. W procesie terapeutycznym coraz większą rolę będzie odgrywać decyzja pacjenta.

W trakcie badań klinicznych ocenie podlegają zawsze dwa zasadnicze parametry: skuteczność i bezpieczeństwo. Znaczenie ich jest równoważne, gdyż trudno sobie wyobrazić terapię lekami, które będą wysoce skuteczne, lecz jednocześnie bardzo szkodliwe dla pacjenta.

W celu oceny skuteczności leku, np. aby móc porównać go z innym preparatem, stosuje się parametr NNT (number needed to treat). Jest to liczba chorych, których należy poddać danej terapii, aby uniknąć jakiegoś incydentu, np. rzutu MS. Oznacza to, że im mniejsza wartość NNT, tym lek jest skuteczniejszy. Innym, ale nie mniej ważnym parametrem ocenianym w badaniach klinicznych jest NNH (number needed to harm). Jest to liczba pacjentów, których leczenie przez określony czas prowadzi do wystąpienia jednego niekorzystnego punktu końcowego. W tym wypadku wartość NNH powinna być jak największa. Leki o wysokim profilu bezpieczeństwa charakteryzują wysokie wartości NNH. Różnica między tymi wartościami NNH-NNT to wskaźnik terapeutyczny. Dlatego istotne jest, by podejmując decyzję o terapii, zapoznać się z wartościami NNT i NNH dla danego leku.

Alemtuzumab

Alemtuzumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD52 monocytów i limfocytów. Powoduje ono przedłużoną „utratę limfocytów”, a następnie zmiany w ich „profilu” po odnowieniu populacji.

Skuteczność

Skuteczność alemtuzumabu wykazano w dwóch badaniach klinicznych fazy III – CARE-MS-I i CARE-MS-II. CARE-MS-I to badanie wieloośrodkowe z losowym doborem pacjentów, z pojedynczą ślepą próbą i kontrolowane placebo. Do badania włączono dotychczas nieleczonych pacjentów z RRMS (n = 581), których przydzielono losowo w stosunku 2:1 do badanego leku lub aktywnego komparatora, którym był podawany przez 24 miesiące podskórnie interferon beta-1a (IFNb-1a) w dawce 44 mg. Po 24 miesiącach stwierdzono istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów choroby (annualized relapse rate – ARR) o 54% (p < 0,0001) w grupie leczonej alemtuzumabem, w porównaniu z IFNβ-1a.

Podobnie skonstruowane było badanie CARE-MS-II (badanie wieloośrodkowe z losowym doborem pacjentów, przeprowadzone metodą pojedynczej ślepej próby z kontrolą placebo). Do badania włączono pacjentów (n = 840) z postacią remisyjną MS, leczonych nie w pełni skutecznie przez co najmniej 6 miesięcy interferonem lub octanem glatirameru. Podzielono ich losowo w stosunku 1:1:1 lub do grupy otrzymującej przez 24 miesiące podskórnie IFNb-1a (w dawce 44 mg) 3 razy w tygodniu albo do grupy leczonej podawanym dożylnie alemtuzumabem w cyklach rocznych (w dawce 12 mg lub 24 mg) lub placebo [3]. Oceny dokonano po 24 miesiącach, wykazując istotne zmniejszenie ARR o 50% (p < 0,0001) w grupie otrzymującej alemtuzumab w porównaniu z IFNb-1a oraz zmniejszenie o 40% (p = 0,0084) utrwalonego postępu niesprawności w grupie otrzymującej lek badany w porównaniu z placebo. Ocena MRI również wykazała istotne korzyści wynikające z leczenia alemtuzumabem w porównaniu z placebo.

Bezpieczeństwo

W głównym badaniu II fazy, CAMMS223, częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach. Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem alemtuzumabem były zaburzenia autoimmunologiczne. Obserwowano je u 19,4% i 25,9% pacjentów leczonych alemtuzumabem (odpowiednio w dawce 24 mg lub 12 mg) w porównaniu z 2,8% osób leczonych IFNb-1a. W połowie badania u trzech pacjentów podawanie alemtuzumabu zostało wstrzymane z powodu rozwoju immunologicznej plamicy małopłytkowej, jeden zmarł w następstwie krwotoku wewnątrzczaszkowego.

Zaburzenia autoimmunologiczne obserwowane w trakcie badania CAMMS223 obejmowały: immunologiczną plamicą małopłytkową, autoimmunologiczne choroby tarczycy oraz patologię kłębuszków nerkowych (typu zespołu Goodpasture’a).

Infekcje, łagodne do umiarkowanych, były również częściej wykazywane, w grupie leczonej alemtuzumabem w porównaniu z placebo (65,7% wobec 46,7%). Poważne działania niepożądane w trakcie podawania leku, wymagające przerwania leczenia, obserwowano również u 1,4% pacjentów w grupie leczonej alemtuzumabem. Profil bezpieczeństwa alemtuzumabu w CARE-MS-I i CARE-MS-II był zgodny z poprzednimi badaniami.

Daklizumab

Daklizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD25, która ulega ekspresji na komórkach układu odpornościowego. Mechanizmy, dzięki którym daklizumab wywiera działanie terapeutyczne w stwardnieniu rozsianym, nie są w pełni wyjaśnione, ale wydaje się, że istotną rolę odgrywa modyfikacja ekspansji CD56 regulacyjnych komórek NK. Daklizumab nie jest jeszcze zatwierdzony do stosowania w RRMS, ale zakończone są badania fazy II i III.

Skuteczność

CHOICE to badanie fazy II (wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo), do którego włączono pacjentów z remisyjną postacią MS (n = 230), z objawami czynnej choroby w roku poprzedzającym włączenie do badania i otrzymujących IFN przez co najmniej 6 miesięcy.

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących terapię dodaną w postaci daklizumabu podawanego podskórnie: daklizumab w wysokiej dawce 2 mg/kg raz na 2 tygodnie i IFNβ-1a lub IFNβ-1a lub daklizumab w niskich dawkach 1 mg/kg co 4 tygodnie oraz IFNβ-1a lub IFNβ-1a i placebo. Głównym ocenianym punktem końcowym była całkowita liczba nowych lub powiększenie się dotychczasowych ognisk aktywnych (Gd+). Badania MRI wykonywano co 4 tygodnie między 8. i 24. tygodniem badania. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: ocena liczby i wielkości ognisk T1 oraz T2 w badaniu MRI, wartości rocznego wskaźnika rzutów oraz ocena kliniczna w skalach: EDSS (Expanded Disability Status Scale – Rozszerzona skala niesprawności ruchowej) i MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite – Złożona skala stanu sprawności w stwardnieniu rozsianym), a także czas do rzutu choroby.

Po 24 tygodniach stwierdzono redukcję względną liczby ognisk aktywnych lub nowych ognisk w badaniu MRI wykonywanym co 4 tygodnie, między 8. a 24. tygodniem badania. Różnica między wysoką dawką leku badanego a placebo wynosiła 72% (p = 0,004). Nie stwierdzono istotnych różnic dla niskich dawek daklizumabu. Nie odnotowano również żadnych istotnych różnic w drugorzędowych punktach końcowych.

SELECT było kolejnym wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy II, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanym placebo. Do badania włączono pacjentów z remisyjną postacią MS (n = 600). Zostali oni przydzieleni losowo w stosunku 1:1:1 do jednej z grup: 150 mg daklizumabu (n = 201) podawanego dożylnie raz na 4 tygodnie albo daklizumabu w dawce 300 mg również podawanego dożylnie (n = 203) raz na 4 tygodnie albo do grupy placebo (n = 196). Po 52 tygodniach leczenia daklizumab zarówno w niskiej, jak i wysokiej dawce wykazał istotny wpływ na zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów (ARR – odpowiednio 0,21, 0,23 wobec 0,46; p < 0,001), odnotowano wyższy odsetek pacjentów bez nawrotów choroby (81%, 80% wobec 64%; p < 0,001) oraz stwierdzono tendencję do poprawy w skali MSIS-29 (Multiple Sclerosis Impact Scale – Skala wpływu stwardnienia rozsianego na jakość życia chorych) (odpowiednio: p < 0,001 dla leku w małej dawce w porównaniu z placebo, p = 0,12 dla wysokiej dawki daklizumabu w porównaniu z placebo). Parametry badania MRI wypadły korzystnie dla obu dawek leku. Ryzyko trwałego postępu niesprawności po 1. roku trwania terapii zostało zmniejszone o 57% (p = 0,02) i 43% (p = 0,09) odpowiednio dla niskiej i wysokiej dawki daklizumabu.

DECIDE było badaniem fazy III (badanie wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, z losowym doborem pacjentów i aktywnym komparatorem). Do badania włączono pacjentów z remisyjną postacią MS (n = 1841), przydzielając ich losowo w stosunku 1:1 do grupy 150 mg daklizumabu podawanego podskórnie raz na 4 tygodnie lub IFNb-1a 30 mg podawanego domięśniowo raz w tygodniu w ciągu 96-144 tygodni.           

Bezpieczeństwo

W badaniu CHOICE daklizumab był ogólnie dość dobrze tolerowany, a częstość występowania typowych działań niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach. Jednak częściej obserwowano poważne zdarzenia niepożądane w grupie otrzymującej daklizumab i IFNb-1a (13%) w porównaniu z IFNb-1a i placebo (5%). Najczęściej stwierdzanymi działaniami niepożądanymi były infekcje, które opanowywano za pomocą standardowych metod leczenia. Objawy skórne były również częściej obserwowane u chorych otrzymujących daklizumab w porównaniu z placebo (24% wobec 6%). Wykryto dwa nowotwory, oba w grupie leczonej daklizumabem: jeden przypadek raka przewodowego piersi in situ (u chorej z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku raka piersi) oraz jeden przypadek śluzaka rzekomego otrzewnej (był to nawrót wcześniejszego stanu). Nie odnotowano zakażeń oportunistycznych ani zgonów.

W badaniu SELECT częstość występowania poważnych działań niepożądanych była podobna w obydwu badanych grupach pacjentów (placebo, daklizumab w małej dawce, daklizumab w dużej dawce odpowiednio: 5%, 6% i 8%). SAE, które częściej występowały u chorych leczonych daklizumabem, obejmowały: ciężkie zakażenia (2%), nasilone zmiany skórne (1%) i podwyższenie prób wątrobowych (4%). Odnotowano jeden przypadek śmiertelny na skutek ropnia mięśnia biodrowo-udowego.

W badaniu SELECTION częstość występowania ciężkich zakażeń (2%) i ciężkich zmian skórnych (1%) była identyczna jak w badaniu SELECT. Natomiast podwyższenie wartości AST/ALT (więcej niż pięć razy powyżej górnej granicy normy) było rzadsze (1,5% wobec 4% – odpowiednio SELECTION wobec SELECT). U pacjentów stale otrzymujących przez cały okres badania niskie dawki daklizumabu nie stwierdzano w drugim roku terapii podwyższonych wartości AST/ALT lub poważnych zmian. Istotne jest to, że w badaniu SELECTION odnotowano zgon z powodu autoimmunologicznego zapalenia wątroby w grupie leczonej 300 mg. Nie można było wykluczyć wpływu leku na wystąpienie tego epizodu klinicznego [9].

Profil bezpieczeństwa daklizumabu w badaniu DECIDE był zgodny z obserwowanym w badaniach II fazy. Częstość występowania działań niepożądanych była podobna w obu grupach leczenia (91%), a większość z nich miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Poważne działania niepożądane, z wyjątkiem rzutów MS, obserwowano częściej w grupie otrzymującej daklizumab. Działania niepożądane, powodujące przerwanie leczenia, również częściej występowały w grupie leczonej daklizumabem. Działania niepożądane o znacznym nasileniu obserwowano rownież częściej w grupie leczonej lekiem badanym niż w grupie otrzymującej IFNb-1a. Były to: ciężkie zakażenia (4% wobec 2%), zmiany skórne. Odnotowano jeden przypadek śmiertelny w przebiegu zachłystowego zapalenia płuc na skutek ciężkiego rzutu choroby obejmującego pień mózgu – zaburzenia połykania.

Okrelizumab

Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD20, co powoduje eliminację krążących limfocytów B w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od przeciwciał. Okrelizumab jest ściśle związany z rytuksymabem, ale wiąże się ściślej z epitopem CD20. Uważa się, że oddziaływanie okrelizumabu na komórki B jest mniej immunogenne i skuteczniejsze niż działanie rytuksymabu [12, 13]. Okrelizumab nie jest jeszcze zatwierdzony do stosowania klinicznego u chorych z postacią remisyjną MS, jednak w najbliższym czasie oczekiwane są wyniki dwóch badań III fazy.

Skuteczność

Skuteczność okrelizumabu wykazano w dużym randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu fazy II.

Przeprowadzono badanie skuteczności i bezpieczeństwa okrelizumabu u pacjentów z RRMS – do badania tego włączono losowo pacjentów z RRMS (n = 220) w stosunku 1:1:1:1 [placebo, okrelizumab (600 mg) podany dożylnie w dwóch dawkach, okrelizumab (2000 mg) podany dożylnie w dwóch dawkach lub domięśniowo IFNb-1a (30 mg) raz w tygodniu].

Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena w MRI liczby ognisk aktywnych w określonych wcześniej momentach badania. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: ARR, odsetek pacjentów bez nawrotów choroby oraz rożne parametry badania MRI i ocenę bezpieczeństwa terapii.

Po 24 tygodniach badania liczba ognisk ulegających wzmocnieniu kontrastowemu była znacząco niższa w obydwu grupach leczonych okrelizumabem w porównaniu z grupą placebo. Ponadto wartość ARR w obu grupach otrzymujących okrelizumab była znacząco mniejsza w porównaniu z placebo. Analizy wykazały znacząco niższe liczby ognisk ulegających wzmocnieniu kontrastowemu u chorych otrzymujących okrelizumab w porównaniu z IFNb-1a. 

Bezpieczeństwo

W dużym wieloośrodkowym badaniu fazy II wykazano korzystny krótkoterminowy profil bezpieczeństwa okrelizumabu. Związane z pierwszym wlewem leku działania niepożądane częściej zgłaszano w grupie otrzymującej okrelizumab.

Między 24. a 48. tygodniem leczenia zdarzenia niepożądane były podobne we wszystkich grupach leczenia, a odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych zakaźnych był podobny u pacjentów leczonych oboma dawkami leku badanego w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono zakażeń oportunistycznych lub klinicznie istotnych zmian w badaniach laboratoryjnych. Odnotowano jeden zgon pacjenta leczonego dużą dawką okrelizumabu z powodu ostrej mikroangiopatii zakrzepowej. Jednak nie można jednoznacznie wykluczyć wpływu badanego leku.

Należy zaznaczyć, że w reumatoidalnym zapaleniu stawów stosowanie okrelizumabu zostało wstrzymane z powodu wysokiego wskaźnika ciężkich zakażeń oportunistycznych; niektóre z nich były śmiertelne. W przeciwieństwie do pacjentów z RRMS, u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów okrelizumab podawano jednocześnie z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi lub kortykosteroidami.

Witamina B7 – biotyna

Biotyna jest koenzymem dla karboksylaz, enzymów pełniących kluczową rolę w procesach energetycznych i produkcji kwasów tłuszczowych. Wydaje się, że enzymy te mogą rozpoczynać proces mielinizacji i wzrost produkcji energii. W oparciu o te dane założono, że biotyna może zwolnić lub nawet zatrzymać narastanie niesprawności związane z procesem demielinizacji. W tym celu przeprowadzono badanie kliniczne, do którego włączono 154 pacjentów z postacią postępującą MS (pierwotną i wtórną). Zostali oni przydzieleni losowo w stosunku 1:2 – placebo lub biotyna w dawce 300 mg dziennie. 41% osób z grupy badanej i 55% z grupy kontrolnej jako terapię dodaną przyjmowało famprydynę. Okres obserwacji wynosił 36 miesięcy. Analizy dokonano metodą ITT (intention to treat – analiza w grupach zgodnych z intencją leczenia).

Skuteczność

Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena poprawy w skali EDSS w 9. miesiącu przyjmowania leku i potwierdzona w 12. miesiącu oraz poprawa w teście 25-FT (test 25 kroków). Jako poprawę uznawano zmniejszenie niesprawności w skali EDSS o 1 pkt (dla EDSS 4,5-5,5) lub 0,5 (dla EDSS 6-7) albo poprawę o 20% w teście 25-FT. W analizie ITT kryteria te spełniło 12,6% pacjentów otrzymujących biotynę i 0% w grupie placebo (p = 0,0051), a w analizie zgodnie z protokołem – 14,9% w grupie leczonej i 0% otrzymujących placebo (p = 0,0093). Jednak aż dwukrotnie więcej pacjentów uzyskało poprawę w skali EDSS niż w teście 25-FT (76,9% wobec 38,5%). Można stwierdzić, że w grupie otrzymującej aktywne leczenie nie tylko nie obserwowano postępu choroby, ale nawet nieznaczną poprawę.

Bezpieczeństwo

W grupie leczonej stwierdzono 34,0% infekcji, a w grupie placebo – 33,3%. Rzuty choroby obserwowano znacznie częściej w grupie placebo (7,8% wobec 3,9%). Jednak objawy ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej częściej występowały u chorych leczonych aktywnie (19,6% wobec 12,6%). Zaburzenia psychiczne w obu grupach występowały z podobną częstością (< 10%; jeden przypadek samobójstwa w grupie leczonej biotyną). Należy przestrzec pacjentów, aby samodzielnie nie przyjmowali dużych dawek biotyny, jako suplementu diety, ze względu na potencjalną teratogenność.

Fenytoina

Przeprowadzono badania z fenytoiną jako lekiem potencjalnie neuroprotekcyjnym, co wykazano w badaniu u pacjentów z pozagałkowym zapaleniem nerwu wzrokowego. Założeniem teoretycznym, leżącym u podstaw tego badania, było stwierdzenie faktu, że w procesach zapalnych aksony komórek nerwowych są „zalane” jonami sodu, co powoduje dokomórkowy napływ jonów wapnia skutkujący śmiercią komórki. Dlatego też wydaje się, że gdy zmniejszymy napływ sodu, można będzie powstrzymać proces umierania komórek.

Skuteczność

W badaniu oceniano skuteczność neuroprotekcyjną fenytoiny (blokera kanałów sodowych). Włączono do niego 86 pacjentów z ostrym zapaleniem nerwu wzrokowego i podawano losowo: doustnie fenytoinę w dawce 4 mg/kg/dzień przez 3 miesiące lub placebo. Z zastosowaniem optycznej tomografii koherencyjnej (optical coherence tomography – OCT) oceniano grubości włókien siatkówki i objętość plamki na początku choroby oraz po 6 miesiącach. Stwierdzono, że po 6 miesiącach w grupie leczonej fenytoiną grubość siatkówki była o 7,15 mm większa niż w grupie placebo (p = 0,02), z czego 30% stanowił efekt neuroprotekcyjny. Objętość plamki była również większa o 0,20 mm3 w grupie leczonej aktywnie (p = 0,005), z czego 34% to skutek neuroprotekcji. Nie stwierdzono istotnych różnic w ocenie grubości nerwów wzrokowych z zastosowaniem badania MRI (p = 0,06).

Bezpieczeństwo

Ze względu na to, że fenytoina jest na rynku od kilkudziesięciu lat, profil jej bezpieczeństwa nie wymaga szerszego omówienia, gdyż jest doskonale znany.

Podsumowanie

Możliwości terapeutyczne MS szybko się rozwijają, dostępne opcje leczenia podwoiły się w ciągu ostatnich lat. Wydaje się, że w niedalekiej przyszłości liczba nowych terapii modyfikujących naturalny przebieg choroby (disease-modifying treatment – DMT) będzie prawdopodobnie wzrastać. Istniejące już oraz nowe DMT mogą mieć rożne profile skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji, co będzie nakładało na lekarza konieczność posiadania szczegółowej wiedzy o dostępnych DMT. Wybór DMT staje się coraz częściej indywidualną decyzją uzależnioną od wielu czynników, w tym aktywności i ciężkości choroby, bezpieczeństwa, tolerancji terapii oraz preferencji pacjenta, czego lekarze powinni być świadomi.

 

Źródło:

Zaborski J.: Postępy w leczeniu stwardnienia rozsianego – 2015. Przegląd wybranych terapii pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Neurol Prakt 2015; 4(85): 5-12.

poprzedni artykuł