Tolerancja i profil bezpieczeństwa daklizumabu HYP u chorych na stwardnienie rozsiane: analiza zintegrowana wyników badań klinicznych

Tolerancja i profil bezpieczeństwa daklizumabu HYP u chorych na stwardnienie rozsiane: analiza zintegrowana wyników badań klinicznych

Dr hab. n. med. Beata Zakrzewska-Pniewska

Omówienie artykułu:

Safety and tolerability of daclizumab high-yield process in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: an integrated analysis of clinical studies


Daklizumab HYP (daclizumab high-yield process – DAC HYP) stanowi przykład przeciwciała monoklonalnego (monoclonal antibodies – mAb) stosowanego w leczeniu stwardnienia rozsianego (sclerosis multiplex – SM). Do tej grupy leków należą cząsteczki o różnej strukturze, funkcji (m.in. natalizumab, rytuksymab, alemtuzumab, okrelizumab i ofatumumab) znajdujące zastosowanie przede wszystkich w leczeniu schorzeń o podłożu autoimmunologicznym. Ich mechanizm działania polega – dla wielu mAb – na indukowaniu deplecji wybranych subpopulacji limfocytarnych poprzez łączenie się ze specyficznymi antygenami (receptorami) w obrębie limfocytów. Deplecja ta może utrzymywać się różnie długo, co ma istotne konsekwencje w kontekście klinicznym. Najlepiej poznanym i najdłużej stosowanym przeciwciałem monoklonalnym, znajdującym powszechne zastosowanie w immunoterapii SM, jest natalizumab. Jest on przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenom CD49d. Badania eksperymentalne oraz liczne badania kliniczne potwierdziły jego wysoką skuteczność w redukcji częstości rzutów, wydłużaniu czasu trwania remisji oraz hamowaniu progresji choroby w SM. Powszechność stosowania natalizumabu ograniczona jest w pewnym stopniu przez jego działania niepożądane: w trakcie prowadzenia badań klinicznych zaobserwowano, że lek ten poprzez reaktywację wirusa Johna Cunninghama (JCV) może wywołać postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (progressive multifocal leukoencephalopathy – PML). Dopiero ostatnio prowadzone badania wykazały, że natalizumab, zmniejszając ekspresję CD49d na limfocytach CD8+, hamuje ich migrację do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i powoduje akumulację we krwi obwodowej. Prowadzi to do zaburzeń funkcji komórek pamięci immunologicznej w obrębie OUN i umożliwia reaktywację latentnego JCV. To poważne działanie niepożądane, które wystąpiło po raz pierwszy w immunoterapii SM, zapoczątkowało nową erę, jeśli chodzi o spojrzenie na leczenie SM. Zaczęto analizować – zarówno w badaniach randomizowanych z placebo, jak i w długoterminowych badaniach obserwacyjnych – nie tylko skuteczność ocenianych cząsteczek, ale także bezpieczeństwo stosowania. Najlepszym tego przykładem jest omawiany artykuł, koncentrujący się na analizie bezpieczeństwa stosowania i tolerancji daklizumabu HYP (DAC HYP), innego przeciwciała monoklonalnego, niedawno wprowadzonego do leczenia SM. Daklizumab HYP jest humanizowaną immunoglobuliną G1, swoistym przeciwciałem skierowanym przeciwko podjednostce α (CD25) receptora interleukiny 2. Badania kliniczne II i III fazy potwierdziły jego skuteczność w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci SM. Omawiana publikacja porusza właśnie kwestię bezpieczeństwa stosowania i tolerancji daklizumabu, ilustrując w sposób przekonujący tezę, że obecnie istotną wagę przywiązuje się nie tylko do kwestii skuteczności immunoterapii, ale także do kwestii bezpieczeństwa, jak również ścisłego monitorowania działań niepożądanych. Autorzy artykułu poddali zintegrowanej analizie 6 badań klinicznych III i IV fazy, szczególną uwagę przywiązując do badań długoterminowych. Średni czas obserwacji, co istotne, przekraczał 6 lat. Oceniano bezpieczeństwo i tolerancję terapii, analizując częstość występowania oraz rodzaj działań niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych. Zauważono, że wynosiła ona odpowiednio 84 i 16%. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych należały podkliniczne zaburzenia funkcji wątroby w postaci umiarkowanego wzrostu stężenia enzymów wątrobowych. Tylko u jednego chorego doszło do ciężkiej niewydolności wątroby, która doprowadziła do zgonu, ale wiązało się to z jednoczesnym rozpoznaniem u tego pacjenta autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Można zatem dyskutować, czy w tym przypadku leczenie daklizumabem doprowadziło do ciężkiego uszkodzenia wątroby czy też dwie choroby o podłożu autoimmunologicznym (SM oraz autoimmunologiczne zapalenie wątroby) współistniały u tego samego chorego. Konsekwencją wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego było wprowadzenie zalecenia ścisłego monitorowania funkcji wątroby u chorych leczonych DAC HYP. Bezpieczeństwo stosowania daklizumabu jest cały czas monitorowane w kontekście prowadzonych badań neuroimmunologicznych. Wykazano, że daklizumab nie ma wpływu na subpopulacje limfocytarne odgrywające rolę w pamięci immunologicznej, co wydaje się poprawiać jego profil bezpieczeństwa.