Dr n. med. Anna Jamróz-Wiśniewska
Omówienie artykułu:
Immunoablation and autologous haemopoietic stem-cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: a multicentre single-group phase 2 trial
Autorzy pracy opublikowanej w czerwcu br. w czasopiśmie „Lancet” omawiają wyniki wieloośrodkowego badania klinicznego dotyczącego autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych, któremu zostali poddani pacjenci z agresywną postacią stwardnienia rozsianego (sclerosis multiplex – SM). W latach 2001-2009 roku do przeszczepu komórek macierzystych zostało zakwalifikowanych 24 pacjentów, 12 z postacią rzutowo-remisyjną i 12 z postacią wtórnie postępującą SM. Włączono pacjentów pomiędzy 18. a 50. rokiem życia, źle rokujących, z wywiadem wielokrotnych rzutów choroby oraz wczesnym rozwojem utrwalonej niepełnosprawności w skali EDSS (Expanded Disability Status Scale – Rozszerzona skala niewydolności ruchowej). Zakres EDSS wynosił 3-6.
Początkowo pobrano od pacjentów szpik kostny, a następnie podawano cyklofosfamid (w dawce 4,5 g/m2 dożylnie) i filgrastym (w dawce 10 µg/kg przez 10 dni podskórnie), co spowodowało mobilizację krwiotwórczych komórek macierzystych do krwiobiegu. Komórki macierzyste pobierano z krwi metodą leukoferezy z użyciem systemu COBE® Spectra. Dzięki zastosowaniu specjalnego urządzenia immunomagnetycznego usunięto z przeszczepu dojrzałe komórki immunologiczne CD34. Chemioterapia, która poprzedziła przeszczep, składała się najpierw z busulfanu (16 dawek co 6 godz.), następnie z cyklofosfamidu (50 mg/kg/d dożylnie przez 4 dni), a potem z króliczych globulin antytymocytarnych (1,25 mg/kg/d dożylnie przez 4 dni). Autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych CD34+ dokonano 48 godz. po zakończeniu chemioterapii. Podczas mobilizacji komórek 67% pacjentów miało gorączkę, a dwóch pacjentów miało powikłania toksyczne stopnia III lub IV. Dwa miesiące po przeszczepie wystąpił zgon jednego pacjenta, który otrzymał 14,9 mg/kg busulfanu (zmarł z powodu martwicy wątroby z niedrożnością esicy i sepsą spowodowaną Klebsiella pneumoniae). U drugiego pacjenta, który otrzymał 12,7 mg/kg busulfanu, również wystąpiła niedrożność esicy, ale objawy ustąpiły po leczeniu na OIT. Aby ograniczyć toksyczne działania niepożądane, u kolejnych pacjentów zmieniono schemat podawania busulfanu. U wszystkich pacjentów przez średnio 4 dni obserwowano neutropenię z gorączką. Późnymi powikłaniami były infekcje wirusowe, zaburzenia tarczycowe i w jednym przypadku poinfekcyjna immunotrombocytopenia.
Autorzy uzyskali pozytywne wyniki. Trzy lata po przeszczepie nie było aktywności SM (brak rzutów i progresji niepełnosprawności) u prawie 70% pacjentów. Rzuty nie wystąpiły u 23 pacjentów podczas 179 pacjentolat obserwacji. Nie było nowej aktywności choroby w badaniu rezonansem magnetycznym (magnetic resonance imaging – MRI) (brak zmian Gd+). Brak progresji niepełnosprawności w skali EDSS obserwowano u 70% pacjentów w czasie średnio 6,7 wieku po przeszczepie (obserwacja trwała od 3,9 do 12,7 wieku). Wynik w skali EDSS uległ stabilizacji lub poprawie u 10/11 pacjentów z wynikiem w skali Multiple Sclerosis Severity Scale < 8,3, a u 6/12 pacjentów z wynikiem > 8,3 w tej skali nastąpiła progresja niepełnosprawności. Skumulowana poprawa w EDSS wynosiła 40% po 7,5 latach i była po raz pierwszy stwierdzona 3 lata po przeszczepie. Atrofia mózgu u pacjentów zwolniła się po pół roku od przeszczepu do tej, jaka jest związana z prawidłowym procesem starzenia się. Autorzy opisują nieoczekiwane wyleczenia: ustąpienie długo utrzymującego się oczopląsu, ustąpienie ataksji oraz poprawę siły mięśniowej. W innych badaniach z agresywną postacią SM wykazano wznowienie aktywności choroby w ciągu 5 lat po przeszczepie. Wskaźnik przeżycia w cytowanym badaniu wynosi 95%, podobnie jak w innych badaniach klinicznych dotyczących przeszczepu komórek krwiotwórczych – 93% spośród 345 pacjentów w rejestrze europejskim oraz 97% ze 143 pacjentów w rejestrze międzynarodowym.
Wysunięto wniosek, że jest to pierwszy sposób leczenia, który całkowicie zatrzymuje aktywność zapalną w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) przez długi czas, bez stosowania leków immunomodulujących.
Autorzy podkreślają, że zastosowana procedura różni się od innych stosowanych w leczeniu SM, ponieważ użyto wysokiej dawki leków immunosupresyjnych do skuteczniejszej immunoablacji, oraz ex vivo zastosowano immunomagnetyczną selekcję do wyeliminowania autoreaktywnych komórek immunologicznych z przeszczepu, co zapobiegło przeniesieniu reakcji autoimmunologicznej przez limfocyty.
Według badaczy lepsze wyniki leczenia można osiągnąć u pacjentów młodszych, którzy poddadzą się przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych wcześnie po rozpoznaniu, niż u pacjentów starszych. Ponadto kwalifikacja pacjentów, u których występują rzuty choroby i u których stwierdza się aktywne zmiany zapalne w MRI głowy, daje większe szanse na zatrzymanie progresji choroby i stanu zapalnego w OUN. Aby osiągnąć najlepsze efekty, należy właściwie wybierać pacjentów i dokonywać przeszczepu w wyspecjalizowanych ośrodkach transplantacyjnych z oddziałami dla pacjentów z SM zarejestrowanych w międzynarodowym rejestrze przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych.
Powyższe badanie nie jest jednak w pełni wiarygodne ze względu na brak randomizowanej grupy kontrolnej oraz małą grupę badaną (n = 24). Można również zadać pytanie, czy dobre efekty opisywane przez autorów są wynikiem zastosowania silnej immunosupresji, czy przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych?
